真核细胞翻译起始因子4E相关通路小分子抑制剂的研究进展.pdfVIP

·３９６· 国际药学研究杂志　２０１３年８月　第４０卷 第４期　ＪＩｎｔＰｈａｒｍＲｅｓ，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．４，Ａｕｇｕｓｔ，２０１３ 真核细胞翻译起始因子４Ｅ相关通路小分子抑制剂的研究进展 赵兴旺，吴　冰，焦慎超，李晶晶，樊印波，刘丽娜，赵　睿，李青青，刘　丹，赵临襄 　　［摘要］　真核细胞翻译起始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）在蛋白翻译起始过程中发挥重要作用，与肿瘤细胞的生长、增殖和分化等密 切相关。随着对ｅＩＦ４Ｅ功能及相关信号通路研究的不断深入，以ｅＩＦ４Ｅ及相关信号通路为靶点的药物在肿瘤治疗中的作用日 益引起重视。目前已有部分相关抗肿瘤药物上市或进入临床试验。本文综述了作用于ｅＩＦ４Ｅ及相关通路的小分子抑制剂的 研究进展。 ［关键词］　真核细胞翻译起始因子４Ｅ；小分子抑制剂；作用机制；抗肿瘤活性 ［中图分类号］　Ｒ９１６．２；Ｒ９７９．１　　　［文献标志码］　Ａ　　　［文章编号］　１６７４０４４０（２０１３）０４０３９６１０ ＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｅＩＦ４Ｅｒｅｌａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙｓ：ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ ＺＨＡＯＸｉｎｇｗａｎｇ，ＷＵＢｉｎｇ，ＪＩＡＯＳｈｅｎｃｈａｏ，ＬＩＪｉｎｇｊｉｎｇ，ＦＡＮＹｉｎｂｏ，ＬＩＵＬｉｎａ， ＺＨＡＯＲｕｉ，ＬＩＱｉｎｇｑｉｎｇ，ＬＩＵＤａｎ，ＺＨＡＯＬｉｎｘｉａｎｇ （ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＳｔｒｕｃｔｕｒｅＢａｓｅｄＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ＆Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｌｌｅｇｅ， ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１６，Ｃｈｉｎａ） 　　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ， ａｎｄｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄｓｉｇ ｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｏｆｅＩＦ４Ｅ，ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｅｄｅＩＦ４Ｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｈａｖｅａｔｔｒａｃｔｅｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔ ｔｅｎｔｉｏｎ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅａｒｅｓｏｍｅｒｅｌａｔｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔｏｒｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｅＩＦ４Ｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｗａｙｓ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ４Ｅ；ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ 　　细胞恶性增殖是肿瘤侵袭、转移的标志，化学疗 ｅＩＦ３、ｅＩＦ４、ｅＩＦ５和ｅＩＦ６，在翻译起始过程中发挥各 法主要通过干扰ＤＮＡ复制来阻止细胞恶性增殖，而 自不同的作用［４６］。其中ｅＩＦ４包括ｅＩＦ４Ｂ、ｅＩＦ４Ｆ复 临床上通过阻断蛋白质合成达到治疗目的的方法正 合物（ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ和ｅＩＦ４Ｇ）以及 ｅＩＦ４Ｈ，ｅＩＦ４Ｂ和 在兴起。蛋白质翻译是细胞质中多种核糖、核苷酸 ｅＩＦ４Ｈ可激活ｅＩＦ４Ｆ，活化后的ｅＩＦ４Ｆ与ｍＲＮＡ５′端 共同作用的结果，受到促有丝分裂信号转导通路的 的帽子结构结合，进而与４０Ｓ亚基结合，使翻译启 调控，调节蛋白质翻译水平可直接影响细胞内基因 动。在此过程中，在翻译起始起作用的ｅＩＦ