他扎罗汀及其在皮肤科应用.ppt

他扎罗汀及其在皮肤科的应用 中国医学科学院皮肤病研究所 孙建方 历史回顾 1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖 1943年人工合成维生素A 1946年合成全反式维甲酸 1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过 度性皮肤病 1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物， 开发了多个维甲酸类药物上市。 维甲酸分类 第一代：全反式维甲酸、异维甲酸 第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺 第三代：芳香维甲酸已酯、阿达帕林、 他扎罗汀 维甲酸受体及分布 二种受体三种亚型： RAR 有α、β、γ亚型 RXR 有α、β、γ亚型 共6种维甲酸受体亚型 ， 人体皮肤中主要为RARγ，占RARs的90％， 其次为RARα。 RAR RXR α β γ α β γ 9－顺维甲酸 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 全反式维甲酸 ＋ ＋ ＋ － － － 阿达帕林 － ＋ ＋＋ － ― － 他扎罗汀 － ＋＋＋ ＋＋ － － － 他扎罗汀酸 ＋ ＋＋＋ ＋＋ － － － 他扎罗汀历史 1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病， 1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮， 此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。 其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发， 他扎罗汀的药物动力学 吸收：外用大多保留于皮肤表面或皮肤内 银屑病皮损非封包 10h 吸收1% 正常皮肤封包 10h 吸收6％  代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成 他扎罗汀酸，进一步氧化成亚碸基、 磺基及其他极性代谢产物，具有活性, 而Tzr仅是前体药。 Tzr透皮吸收少，快速被代谢， 防止该药在体内聚集。  排泄：T1/2β 17～18h，全部清除经 尿2～3天，经粪7天，排出量 为用药量的2.6％ Tzr 安全性：局部外用无光毒性、 光敏性反应，未见系统不良反 应，无致癌及致突变作用。  0.1％Tzr凝胶涂20％体表皮肤7天，每天一次， 血中最大Tzr浓度0.72ng/ml 0.1％ Tzr治疗银屑病12周， 血中Tzr浓度0.83ng/ml 0.05％Tzr治疗银屑病12周， . 血中Tzr浓度0.45ng/ml  601例银屑病经0.05～0.1％Tzr治疗后 仅4例血浓度12ng/ml，最大浓度 6.1mg/ml，90％患者血样1mg/ml，50％ 患者0.05ng/ml，（可检出的低值）。  大鼠口服Tzr 引起发育迟缓，长期大剂量（≥0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。 致兔及鼠畸形及胚胎着床丢失，是银屑病外用20％体表面积用药有13倍及0.7倍。  育龄期妇女在严格避孕情况下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。 但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。  他扎罗汀结构  烟酸结构 N 使乙基乙酯迅速代谢成 活性游离酸形式 S 在酯环中迅速氧化灭活代谢。 因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起的多系统的不良反应。 维甲酸作用机制 影响细胞分化： 对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加。  免疫调节作用： 低剂量有免疫刺激作用， 高剂量有免疫抑制作用， 可辅助抗体产生， 增加同种异体移植反应， 增加皮肤中朗格汉斯细胞数目， 抑制淋巴细胞增殖。  抑制皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少， 皮脂腺中增殖细胞比例