2型糖尿病治疗的新靶点(网络版).ppt

GLP-1 Master OUS 2型糖尿病治疗的新靶点 －肠促胰岛素及类似物 肠促胰岛素的生理功能 肠促胰岛素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右 肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素： 胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的 多种因素调节GLP-1及 GIP 水平 空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短： 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解 2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱 2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常 2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降 2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用 两种主要的肠促胰岛素的比较 在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值 肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义 GLP-1的作用及其机制 GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 GLP-1降低高血糖的多重作用 GLP-1有多重作用可以降低高血糖，包括： 以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌 以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 改善β细胞功能 增加 β细胞的量、功能，促进胰岛再生（动物研究） 另外，用GLP-1后还可以减少进食量，降低体重 持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度 2型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升 2型糖尿病患者中持续6周皮下输注GLP-1降低HbA1c GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖 GLP-1对胰腺的影响 GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放 GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外) GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应 6周连续输注GLP-1可改善 β细胞功能 GLP-1可能影响 ?细胞功能和细胞量 GLP-1能够： 增加β细胞产生胰岛素的量 (动物和人) 提高β细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人) 抑制β细胞减少/增加β细胞再生 (动物) 大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态 胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失 到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构 而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (与对照相比p.01) 体外试验中GLP-1 减少 ? 细胞凋亡 体外试验中GLP-1 减少 ? 细胞凋亡 GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应 GLP-1对胰腺外的作用 2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空 持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食 在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用 GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用 胰岛素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增加钠排泄、减少超滤 GLP-1在外周组织中的作用 GLP-1的药理作用和面临的问题 在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用 快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值 目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰岛素类似物) 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 总结 肠促胰岛素GLP-1和G