心肌重构机制的研究进展及早期干预研究-邹云增教授.ppt

免疫组化: Anti-LC3b 中等剂量芪苈强心对心肌细胞自噬的作用 炎症因子基因和蛋白表达检测 中等剂量芪苈强心对心肌炎症的作用------- 心肌细胞增殖因子 Bostrom P et al. Cell 2010 慢性运动 生理性心肌肥厚 C/EBPb?/CITED4? 心肌细胞增殖? TAC4周心肌细胞核分裂标记蛋白Ki-67染色 芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子C/EBPb和CITED4表达的影响 芪苈强心降低心肌血管紧张素II的表达水平，对于血管紧张素II受体（AT1受体）的影响？ 芪苈强心促进心肌细胞分裂的作用机制： ErbB2 /ErbB4? 芪苈强心对心肌组织AT1受体表达的影响 芪苈强心对心肌组织细胞增殖相关受体活性的影响 总 结 芪苈强心胶囊： —延缓压力超负荷后心室重构的发生； —保护压力超负荷后的心脏收缩功能； —减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡和自噬； —调节压力超负荷引起的炎症反应； —促进压力超负荷后的心肌细胞增殖反应。 芪苈强心作用模式图 高血压 心肌肥厚 心力衰竭 心肌重构 芪苈强心胶囊 ERKs, TNFa/IGF-1, ANP, etc. C/EBPb/CITED4, etc. 心肌细胞凋亡/自噬/纤维化 AngII/AT1-R ErbB2/4 心肌细胞增殖 * * * 心肌重构机制的研究进展及早期干预研究 邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 心血管事件链的提出成为慢性心衰防治的新理念 危险因素 高血压 糖尿病 动脉粥样硬化 左室肥厚 心肌梗死 左室重构 心室扩张 终末期心脏病死亡 充血性 心力衰竭 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。 心衰发生发展 最基本机制心室重构 生理性因素: 运动 妊娠 病理性因素： 高血压 瓣膜病 心肌梗死 心肌病 基因突变多态 代谢异常 心肌重构 生理性和病理性心肌肥厚 病理性心 肌 重 构 心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。其特征为：①伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；②心肌细胞凋亡，心衰从代偿走向失代偿的转折点；③心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径增加呈球状 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12):1076-95 病理性心肌重构的细胞学基础 从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬） 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少 细胞外间质增加: 细胞外间质、纤维化增加 炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫 压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭 从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少 细胞外间质增加: 细胞外间质、纤维化增加 炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫 压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿”向 “失代偿”转化的关键因素之一； 因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭 进行性恶化的重要基础。 心肌凋亡和自噬 心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性 反应之一； 自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的 原因。 自噬 凋亡 坏死 心肌细胞死亡 心肌凋亡和自噬 凋亡 自噬 炎症机制 炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用已经成为心脏疾病研究领域的热点 炎性因子直接引起心肌肥厚反应:TNF-a 等 炎性因素参与心肌肥厚的发生发展：IL, TNF-a, IGF-1等 抗炎治疗对心肌肥厚的效果：他汀等 Kai H et al. Circ J 2009 生理性心肌肥厚:运动员的心脏 UCG的结果:左室腔增大 左房不大 心功能正常 Basavarajaiah S, et al. JACC 2008: 51 左室肥厚的比例 慢性运动后心肌组织的基因芯片分析 Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99 HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下