肿瘤基础药理及抗肿瘤新药的发展趋势.ppt

肿瘤（基础）药理及抗肿瘤新药的发展趋势 于志瀛 广东食品药品职业学院 主要内容 三大部分 生理、生化基础 肿瘤药理 抗肿瘤新药的发展趋势 生理、生化基础 细胞增殖 细胞周期及各期的主要事件 中心法则 复制、转录、翻译 生化部分-中心法则 基础肿瘤药理 机理及作用分类 常见的不良反应 联合化疗的药理学基础 常用的抗肿瘤药物 抗肿瘤药的机理及作用分类 一、根据药物化学和来源分类 1. 烷化剂（环磷酰胺、白消安、赛替派、亚硝酸脲类） 2. 抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷） 3. 抗肿瘤抗生素（蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D） 4. 抗肿瘤植物药（长春碱、喜树碱、紫杉醇、三尖杉酯碱、鬼臼毒素） 5. 激素及抗激素类药（肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素及其拮抗药） 6. 其它（铂类、酶类） 二、根据作用机理分类 1、影响核酸合成的药 抑制二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（MTX） 阻止嘧啶核苷酸合成 氟尿嘧啶（5-FU） 阻止嘌呤核苷酸合成 巯嘌呤（6-MP) 抑制核苷酸还原酶 羟基脲（HU） 抑制DNA多聚酶 阿糖胞苷（Ara-C） 2、破坏DNA结构和功能的药 烷化剂、抗肿瘤抗生素 3、嵌入DNA干扰转录RNA的药 抗肿瘤抗生素 4、干扰蛋白质合成的药 影响纺锤丝的形成 长春碱类、紫杉醇 干扰核蛋白体功能 三尖山酯碱 干扰氨基酸提供 L-门冬酰胺酶 5、激素及抗激素类药 肾上腺皮质激素及其拮抗药 雌激素、雄激素及其拮抗药 三 根据细胞增殖动力学分类 1、周期非特异性抗肿瘤药物： 作用于各期细胞（烷化剂、抗肿瘤抗生素） 2、周期特异性抗肿瘤药物：作用于固定期细胞 作用于S期的细胞 （影响核酸合成的药物） 作用于M期的细胞 长春碱类 作用于M期和G2期的细胞 紫杉醇 抗恶性肿瘤药常见的不良反应 1、骨髓抑制：白细胞、红细胞和血小板减少、出血 2、胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、溃疡 3、抑制免疫功能：诱发感染（有时肿瘤科比感染科用抗生素的量还大） 4、皮肤粘膜反应：皮肤、粘膜炎症 5、脱发 6、肝损伤 7、肾损伤 8、心肌损伤 9、神经系统毒性 10、致畸胎、致癌 小结一下不良反应的发生规律 联合化疗的药理学基础 化疗的原则 1、根据细胞的增殖周期 --作用于不同时期的抗肿瘤药合用 交替使用周期特异性药和非特异性药 2、从作用机制考虑 --不同的抗肿瘤作用机制药物合用 3、从药物毒性考虑 --不能将骨髓抑制较重的药物合用 4、从抗瘤谱考虑 --选择对相应肿瘤敏感的药物 5、给药方法 --大剂量间歇用药 肿瘤的抗药性 天然的抗药性 获得性抗药性 1）药物的转运过程或摄取障碍 2）药物的活化障碍 3）药物在细胞内的存留及胞内灭活 4）靶酶量上的增加或基因的扩增 5）受体或靶酶的改变 6）更多的利用交替代谢途径 7）受损的DNA易于切除修复 多药抗药性（Multidrug resistance,MDR） MDR基因（mdr1、mdr2、mdr3） P-糖蛋白（P-glycoprotein） 常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸合成的药 --周期特异性药（S期） （一）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX) 1、作用机制 抑制二氢叶酸还原酶→四氢叶酸↓→脱氧胸苷酸合成↓ （与二氢叶酸还原酶的结合力比二氢叶酸强106倍） 2、临床应用：实体瘤 急性白血病（小儿）---效佳 免疫抑制药：骨髓、器官移植、自免病 3、口服吸收好，分布于肝、肾、骨髓和脑脊液中少量 4、不良反应较多 胃肠道粘膜损害 骨髓抑制