Presenilin-1_2条件性双基因敲除小鼠运动能力的变化及相关机制研究.pdf

论文摘要 本论文分为两个部分。第一部分探讨 Presenilin-1/2 条件性双基因敲除后小 鼠运动能力的变化及相关机制；第二部分研究非气味性丰富环境化对小鼠嗅觉能 力的影响及其机制。 阿尔茨海默症是最为常见的一种神经退行性疾病。患者在临床前期阶段内， 机体功能开始出现退化。近十年有关阿尔茨海默症非认知性功能损伤的研究日益 增多，主要针对运动功能异常展开研究。大量实验证明，机体运动功能异常可作 为检测阿尔茨海默症临床前症状的征兆。遗传学研究发现 Presenilin1 （PS1 ）和 Presenilin2 （PS2 ）的突变可引发早发型家族性阿尔茨海默症。本实验室及其他 研究组通过系列研究发现，Presenilin-1/2 条件性双基因敲除（Presenilin-1/2 conditional double knockout mice, DKO ）小鼠可表现出一系列阿尔茨海默病症， 例如前脑退化、认知功能损伤、情绪变化和炎症反应等。然而，很少有人系统完 善的阐明DKO 小鼠非认知功能方面的损伤，特别是其相关机制的研究还较缺乏。 哺乳动物组织内鞘氨醇激酶（Sphingosine kinase, SphK ）分布广泛，主要有 SphK1 和SphK2 两种形式。SphK1 和SphK2 虽同源但功能完全不同。本论文实 验结果显示，DKO 小鼠出现运动行为异常与小脑内SphK 过量表达有关。 嗅觉通讯是啮齿类动物最主要的工具，在其社会行为中有重要作用。探究如 何提高嗅觉功能和嗅觉的灵敏性，有利于患有嗅觉损伤的病人增强嗅觉能力。本 论文发现，虽然非气味性的丰富环境化不会引起侧脑室室下区和海马齿状回颗粒 细胞层神经元新生发生变化，但可引起喙状迁移通路上神经元新生的增长。并且 短期丰富环境有利于小鼠嗅觉功能的增长。 具体来说，本论文内容由以下三部分组成： 1. Presenilins 条件性双基因敲除小鼠运动能力异常的研究 利用2 月龄，6 月龄和12 月龄的DKO 小鼠和同窝对照WT 小鼠为模型，通 过旷场实验，衣架实验，平衡木实验，转棒实验检测发现6 月龄和12 月龄DKO 小鼠出现运动行为异常。 2. Presenilins 条件性双基因敲除小鼠运动能力异常的分子机制 I 我们发现鞘氨醇激酶在DKO 小鼠小脑中有过表达现象，长期喂食鞘氨醇激 酶抑制剂（SKI-II ）可提高DKO 小鼠运动平衡能力。推测鞘氨醇激酶在调节运 动功能中起一定作用。 3.非气味性丰富环境化对小鼠嗅觉能力的影响 在本章中，我们对2 月龄C57BL/6 小鼠（B6 ）进行为期2 周的丰富环境化 （Environment enrichmen, EE ）刺激。通过埋藏食物实验、嗅觉辨别记忆实验检 测发现小鼠嗅觉功能增强。EE 结束后注射 5- 溴脱氧尿嘧啶核苷 （5-Bromo-2-deoxyUridine，BrdU ），检测EE 后侧脑室室下区（Subventricular zone, SVZ ）和海马齿状回颗粒细胞下层 （Subgranule zone, SGZ）神经元新生未有明显 增多现象。但喙状迁移通路内的神经元增多。 关键词 Presenilins 双基因条件性敲除，运动功能，鞘氨醇激酶，丰富环境，嗅觉，神经 元新生 II 2014 届华东师范大学硕士学位论文 Abstract ABSTRACT This thesis is composed of two parts. The fist part is to investigate the changes of motor ability and mechanism in Presenilin-1/2 conditional double knockout mice; The second p