抗心律失常药物研究进展－简短.ppt

抗心律失常药物研究进展 中国医学科学院 阜外心血管病医院 心内科 急症抢救中心 王国干 抗心律失常药物分类--Vaughn Williams’法 I类：阻断钠通道： IA：减慢0相上升速度（Vmax），延长APD。 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。 IB：不减慢0相上升速度（Vmax），缩短APD。 美西律、苯妥英钠、利多卡因等。 IC：减慢0相上升速度（Vmax），轻微延长APD。 氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮等。 Ⅱ类：β肾上腺素能受体阻断剂， 普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔等。 Ⅲ类：阻断钾通道，延长APD。 胺碘酮、索他洛尔等。 Ⅳ类：阻断钙通道， 维拉帕米、地尔硫 等。 心肌电生理 心肌电活动离子通道 Na+通道： 产生内向电流,使心肌细胞去极化（0）。 Na+通道失活关闭不正常→APD延长。 长QT：Na+通道关闭不正常, Na+内流增加, APD异常延长,引起早期后除极, 诱发Tdp。 是Ⅰ类药物作用靶点。 心肌电活动离子通道 K+通道：Kv通道种类多, 多样性。 Ito通道:主要表现在心房肌和心室肌外膜侧, Ito瞬间外向K+电流，形成APDⅠ期。 有两个成分: [Ca2+]i 非依赖性(Ito1) : Ito1是典型的电压门控性K+通道,可被42胺基吡啶(42AP) 阻断,也可被奎尼丁及其它一些药物阻断。 [Ca2+]i 依赖性(Ito2) 。细胞内Ca2+升高可激活Ito2, 属于配体门控性电流。 心肌电活动离子通道 　起搏通道电流(If) ： 是超极化激活电流, 由Na+和K+所携带。分布在窦房结、房室结和浦肯野细胞, 可被铯和选择性阻断剂阻断。 If受交感神经调节。β受体兴奋,可通过直接、间接作用,增加If 。 内向整流K+ 通道(Kir) 当膜电位高于K+ 平衡电位时,产生外向电流,加速APD复极化,但随着膜电位去极化幅度增大,外向电流减小;当膜电位低于K+ 平衡电位时,则产生内向电流。电流( Ik1) 对维持静息电位起重要作用。 心脏的Kir分为强Kir（IK1和 IKACh）；弱Kir （KATP、 KNa、KCa)通道等。 内向整流K+ 通道(Kir) IK1通道: 主要功能是稳定细胞膜电位。 使APD平台期K+ 外流减少, 随细胞膜电位的逐渐复极化, IK1逐渐增强,是3 相最主要电流,加快APD的复极速度。 IK1 受到细胞内MgATP 和能量代谢状态的调节 MgATP 水平降低或心肌缺血缺氧时，IK1迅速减小，同时激活IK(ATP)，使APD 缩短。 KACh通道:分布窦房结、房室结和心房肌， 是迷走神经调节主要作用点。 乙酰胆碱与心脏M2 受体结合,激活GTP酶→KACh通道的开放→细胞膜超极化→减慢NA起搏速率,减慢房室结传导速度，缩短心房肌APD。 KATP通道:正常心肌组织,KATP通道是关闭的。 心肌缺血时,腺苷→KATP通道开放。在APD平台期大量K+ 外流,使膜电位复极加速,Ca2+通道失活,APD缩短, 细胞兴奋性↓, →心肌收缩力↓和心肌能量消耗,尤其在缺血预适应时。 心肌电活动离子通道 　Cl - 通道：I Cl (cAMP) cAMP 调节的Cl -通道电流 受到β受体/ cAMP/PKA 通路调节，静息状态下，Cl - 外流→细胞膜去极化，提高细胞兴奋性 在动作电位平台期Cl - 内流，缩短APD。对调节APD 起一定的作用。 0 期：INa+内流 1 相： INa+失活， Ito (Ito1 ,Ito2)外流 2 相：由ICa (L) 内流、Ikr和Iks外流 3 相： IK1和Ikr内流。 4 相：细胞膜 Na－K泵把流入细胞的 Na+ 运至细胞外,将流出细胞的K+ 运至细胞内, I类抗心律失常药物的分类 利多卡因 阻滞INa,，频率依赖，电位依赖 增加细胞外K+、降低pH、Em(心肌缺血)增加INa阻滞能力(使单向阻滞或双向阻滞) 不影响正常窦律，但能抑制异位自律性和EAD、DAD， 促心律失常作用小 抗室速有效血浓度与中枢毒性反应浓度接近 AMI中应用利多卡因增加死亡率 普罗帕酮 阻滞INa 应用普罗帕酮增加室律失常病例的心血管死亡事件 CAST 心律失常抑制试验 CASH 汉堡心律失常抑制试验 NUSTT 多中心非持续性室速试验 实验模型心肌缺血、MI,普罗帕酮增加促心律失常的危险 OMI、持续性VT合并左心功能障碍，不能应用普罗帕酮 心脏无结构异常者，普罗帕酮促室律失常发生率低，能用于特发性AF、孤立性AF，特发性室速 关附甲素 阻滞INa，呈浓度依赖性，及使用依赖性； 是其抗心律失常作用的主要机制。 阻滞ICaL ，呈浓度依赖性。 阻滞Iks(延迟整流钾电流) →延长APD。 对内向整流钾电流(Ik1)