细菌耐药研究的进展及对策[1].ppt

000405 chmjampc 细菌耐药研究的进展及对策 中山大学附属三院 张扣兴 抗生素时代细菌耐药性的问题 “The war of Human Vs Bacteria” Who will be the last winner？ “生命总会找到出路” 摘自“失落的世界” 耐万古霉素肠球菌和金葡菌。 耐青霉素肺炎链球菌。 多重耐药的结核菌。 产ESBLs和Amp C酶菌 多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。 多重耐药的绿脓杆菌。 人类征服耐药将面临着长期艰巨的任务。根本的办法是合理有效使用抗生素，加强耐药菌的分子流行病学监控，及时阻断耐药菌传播 细菌耐药机制 蛋白通道：绿脓杆菌、克雷伯菌属、在细菌细胞外膜，不同药物有各自不同的通道，药物通过时通道可关闭。 绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍： 大肠杆菌 绿脓杆菌 庆大 1 4 - 8 吡肟 0.12 1 – 8 环丙 0.01 0.25 - 2 外膜蛋白高频突变，抗生素屏障作用增强 主动外排作用(反泵作用)： 将范围极其广泛的结构不相关的抗生素或其他有毒物质排出细胞外，以减少药物在细胞周质的积累，从而使细菌产生固有耐药性。1.经典:细胞质 细胞周质2.穿过细胞内膜及外膜 绿脓杆菌有多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 常见4种外排系统： MexAB-OprM， MexXY-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN1.绿脓杆菌 MexA（连接蛋白）, MexB（转运蛋白）-OprM（外膜通道）外排系统。 2.绿脓杆菌 MexC, MexD-OprJ外排系统。 3.绿脓杆菌 MexE, MexF-OprN外排系统。 绿脓杆菌外膜泵的表达和抗生素的耐药性 菌株 泵 MIC (ug/ml) PAM MexAB MexBC MexEF Levo Fep Cpo Carb Aztr 1275 --- --- --- 0.03 0.125 0.25 0.5 0.25 1020 (wt) + --- --- 0.125 0.5 1 64 2 1032 +++ --- --- 1 4 4 256 16 1438 +++ +++ --- 2.0 4 16 256 16 2281 +++ ---- +++ 4-8 4 4 256 16 2303 +++ +++ +++ 4-8 4 8 128 8 生物膜形成：绿脓杆菌 克雷伯菌属 细菌形成黏液样物质（藻酸盐）保护细菌不受药物作用且避免吞噬细胞吞噬，长期潜伏在病灶处。 生物被膜的耐药机制 1.弥散屏障 2.延缓生长 3.各区域生物被膜细胞不同耐药基因的表达 靶位蛋白的改变耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌的膜青霉素结合蛋白（PBPs）结构改变，并与?-内酰胺药物亲合性下降。 PBPs是合成细胞壁终末阶段的酶。 MRSA: PBP2a DRSP:PBP改变（PBP1a PBP1b PBP2x PBP2a PBP2b PBP3） 敏感菌和耐药菌基因整合使之在种属间水平传播造成大流行。 B-内酰胺酶分类 按结构 功能 活 性 棒酸 [Ambler] [Bush] 头孢噻肟 氨曲南 IMP 抑制 A 2a - - - ++ 2b - -