依托咪酯临床应用研究指导意见.docVIP

依托咪酯临床应用指导意见 曾因明 邓小明 刘 进 黄宇光 姚尚龙 于布为 王志萍 王国林 王俊科 古妙宁 吴新民 张宏 李文志 李立环 郭曲练 熊利泽 【编者按】依托咪酯临床应用已有30年的历史，国内临床应用约有一千万例次，积累了丰富的实践经验，但临床医师对依托咪酯的认识程度和应用方法各地仍然有较大差异。为此，恩华药业建议由中华医学会《国际麻醉学与复苏杂志》编辑部组织国内专家撰写一个比较完整科学的《依托咪酯临床应用指导意见》（以下简称《意见》），以能对该药的临床应用起到指导和规范作用。制定一个科学合理指导意见的过程是一个学习的过程、一个集思广益的过程，有助于一些模糊或有争议的问题得到清晰的认识，同时也可规范临床用药。历经了半年时间，经过3次集体审修，其中一次到会专家达50余人，在恩华药业的大力支持和专家们的辛勤努力下，《意见》终于与读者见面。今天的《意见》只是一个起点，全国麻醉科医师的实践将检验并充实这个《意见》，进一步深入研究将对有争议的问题做出科学的结论，这是广泛、科学推广于临床应用的基础。特别期望得到读者的支持与参与，提供宝贵意见以能今后不断对《意见》进行修订与充实。 理想的全身麻醉要求具备以下四个基本条件，即镇静（无不愉快记忆）、无痛、肌松和合理控制应激反应。由于迄今尚无一个药物同时满足上述四项基本要求，因此，临床上常用多种药物进行组合，相互取长补短，达到既能满足上述基本要求，又能最大限度地减轻对病人生理机能的干扰，这种麻醉方法称为复合麻醉，又称平衡麻醉。因此，镇静是全身麻醉的基本要素，镇静包括安定、催眠直至病人意识消失，全身麻醉时镇静的最低标准应是无术中知晓和术后无不愉快记忆。此外镇静在合理控制应激反应中也是具有重要意义的环节。 指导意见：应当重视手术麻醉期间乃至整个围术期的镇静。 第一部分 依托咪酯的药理学基础 一、依托咪酯的制剂特性 依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，是咪唑的羟化盐，其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不稳定。 目前在临床应用中主要有两种剂型：①水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；②脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯与临床麻醉常用药物如肌松药、血管活性药或利多卡因等混合时不发生沉淀。依托咪酯注射液宜在2℃~25℃温度下保存，不宜冰冻。 二、依托咪酯的药代动力学特点 1. 分布与结合　依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型（图1）。依托咪酯的初始分布半衰期为2.7 min，再分布半衰期为29min，消除半衰期为2.9~5.3h。单次静脉注射的依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常30~60s内起效。依托咪酯的稳态分布容积（Vdss）为2.2~4.5L.kg-1。76.5%的依托咪酯与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。 图1 0.3mg/kg单次注射依托咪酯时血浆清除的时程变化 2. 代谢与排泄　依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为羧酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏（85%）和胆汁（13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25ml/(kg.min)，肝脏摄取率为0.5~0.9。 依托咪酯代谢迅速，代谢产物没有药理活性，再次分布半衰期较短。随着静脉持续输注时间的延长，时量相关半衰期（context –sensitive half-time，CSHT)无显著延长，因此停药后可以比较准确的预测苏醒时间，通常患者停药后可在10~15min苏醒。图2比较了五种常用静脉麻醉药的CSHT，说明依托咪酯可在静脉麻醉中进行长时间稳态输注。 图2 常用静脉麻醉药的CSHT 三、依托咪酯的药效学特点 1. 心血管系统　依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。 依托咪酯的血液动力学稳定性与其不影响压力感受器功能、不影响外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。 2. 中枢神经系统　依托咪酯具有中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的β2、β3亚基的关系大于α1亚基，GABAA受体拮抗剂可拮抗其作用。