方剂的复杂性与中药新药开发.docVIP

方剂的复杂性与中药新药开发加入WTO以后，在众多国际性制药公司面前，我国的制药企业面临巨大的竞争压力，由于多数西药制药企业与国际大企业相比规模小、资金不足、新药开发能力低，希望中成药能走向国际，在世界医药市场占据应有的地位。然而以西药开发模式研究与开发中药新药，已经遇到极大困难。为使中药新药安全、高效、质量可控、携带与服用方便，不仅需要技术、设备的创新，更需要理念与思想的创新。本文拟对方剂的复杂性及其中药新药开发有关问题做一探讨。1 关于方剂复杂性方剂的复杂性取决于组成方剂的药物（饮片）的成分（组分）的复杂性及各成分（组分）相互关系的复杂性，也取决于方剂与人体相互关系的复杂性，方剂作用不仅在于方剂组成本身，而且与证候有关。1.1 方剂组成的复杂性方剂由药物（饮片）组成，每味药物（饮片）的成分有数十种甚至上百种，其间往往存在相互拮抗、相互协同等复杂关系，因而药物成分（组分）间的相互作用是复杂的，药物成分的复杂性决定了方剂组成的复杂性。药物通过配伍形成方剂，君臣佐使为方剂配伍的结构框架。单味药物组成的方剂所占比例极小，大多数为复方。药味众多的复杂方剂的君臣佐使药可由方剂、药队、药对担当，而方剂、药队或药对本身也存在君臣佐使的等级关系，可见方剂的结构、方剂中各药物间的关系也是复杂的，如黄连与吴萸的不同比例配比变化影响煎煮过程中黄连素的溶出，川芎与丹参配伍后，可明显减少川芎嗪的吸收、分布与生物利用度。1．2 方剂行为的复杂性方剂在人体内的作用过程为方剂行为，药物在人体内的作用过程为药物行为，方剂（药物）对患病的人的干预结果则为方剂（药物）的疗效，方剂以整体干预人体发挥临床治疗作用，药物行为体现为方利的行为，方剂行为与药物行为“似合而实离”，如气味配伍等就是方药离合的实例、组成方剂的各药物行为或疗效之和不等于方剂行为或疗效，即药物通过配伍，“既可使药各全其性，如能使药各失其性”，方剂作用存在整体突现（非加和）性。实验研究也证实了方剂整体突现性。在桂技汤全方、药对与单味药物对低、高温实验动物模型的体温的影响研究中发现，桂枝、芍药、炙甘草对体温呈现不同程度的双向调节，生姜单向升温，大枣有一定单向解热作用。对高温动物，桂枝分别配芍药、生姜、甘草，可拮抗或降低其解热作用，芍药配伍甘草、大枣后解热作用亦有所下降；对低温动物模型，桂枝配生姜、甘草后，升温作用下降，而芍药配甘草、大枣后，也使升温作用下降，桂枝配芍药只有升温作用，而芍药配甘草只有解热作用。桂枝汤全方既可使低温动物模型的体温升高，又可使发热动物模型的体温下降，呈现对不同生理病理状态的双向调节作用。1.3 方剂行为的影响因素组成方剂的药物的产地、采集加工的差异既是导致药物行为与疗效差异的基础，也是导致方剂行为与疗效差异的内部因素，方剂的药味加减与剂量配比的变化是导致方剂行为与疗效变化的外部因素。但是方剂的复杂性，使它能在一定范围内对抗加减变化而保持方剂行为与疗效的基本稳定（自稳定），药材的道地性差别并不改变方剂行为的特征，只引起量变而不引起质变。加减变化又使方剂中的药物或组分重新组合（自组织）并导致方剂的某些行为特征变化，从而使中医辨证论治，个体化诊疗发挥作用。1．4 方剂行为与机体环境在治疗疾病过程中人体是方剂这一复杂体系的大环境，方剂的行为或疗效不仅取决于方剂本身，还与机体的状况有关，研究证实中药或复方的双相调节作用就与此有关。中医临床妊娠胎漏病并血瘀证者用活血化瘀类方药，不仅不会造成坠胎，还有保胎作用，此“有故无损”即是机体状态与方剂行为相关的例证。2 关于中药新药开发相关问题根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中药新药开发可分为方剂遴选与临床疗效评价、处方改造与制剂研究、物质基础研究与质量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用原理五个环节，最后形成新药获得管理部门批准上市。2.1 方剂遴选与疗效临床评价有效方剂是中药新药开发的源头，方剂疗效的系统、科学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤。虽然中医方剂的疗效已为几千年临床所证实，有大量的人体试验为依据，但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴选阶段还要解决方证有限化与疗效客观再评价问题。2．1．1 方剂适应证“有限化”与方剂加减新药适应证应是有限的，明确而有限的适应证，既有利于避免治疗目的以外的作用发生，集中方药力量以提高疗效，也能减少方剂中药物的种类，便于质量控制。适应证的有限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后各药将发生重新整合，更好地针对目标明确的有限适应证，提高临床疗效，对方剂进行必要的加减是实现有限适应证、增强方证针对性，提高临床疗效的有效途径。由于方剂具有复杂系统的特征，加减变化在一定的限度内时方剂行为能保持相对稳定，超过该限度将形成新方，因此方剂的加减