2.3 真菌与肿瘤.ppt

真菌与肿瘤 华中科技大学同济医学院基础医学院 蔡昌学 真菌是一类种类繁多，分布非常广泛，与人类关系极其密切的微生物。真菌除可直接引起人类的多种感染性疾病，如前面所述的皮肤和皮下真菌病，以及全身真菌除外，其产生的多种真菌毒素（mycotoxins）还可引起人类食物中毒，其中一些毒素还具有致癌、致畸和致突变作用，严重危害人类健康。迄今已发现了200多种真菌毒素，对真菌毒素的研究已发展成为食品卫生和肿瘤学研究的一个重要领域。 一、真菌毒素的产生 真菌毒素的产生只限于少数菌种或个别菌株，而产毒菌株与所产生的毒素间缺乏严格的专一性，也就是说一种真菌可产生几种毒素，而几种真菌也可产生同一种毒素，而这种不专一性又给真菌毒素的研究及其有关的预防都带来了一定困难。真菌毒素的产生受到多种因素影响，除菌种或菌株的差异外，其主要的影响因素是其存在的天然基质，如黄曲霉菌和黄曲霉毒素多见于玉米和花生中，镰刀菌及其毒素多见于小麦和玉米中，而青霉菌及其毒素多见于大米中等。此外，食品基质中的水分含量、环境条件的温度和温度、以及通气状况等，也都影响真菌毒素的产生。还有一点值得注意的是产毒真菌的产毒能力容易变异，通常强产毒株经培养传代后，其产毒能力会大幅度下降。 二、真菌毒素的分类 最早的真菌毒素分类是按其化学结构来分，可分为二呋喃环类、内酯环类、醌类等。由于毒素的化学结构与毒素的毒性之间的联系不密切，所以现在已少用。随着研究的深入和临床实际的需要，又将真菌毒素按靶器官分为肝脏毒、肾脏毒、神经毒等。此外，也可根据毒素产生菌进行分类，如黄曲霉毒素、赭曲霉毒素等。表1所示主要列举了多种可引起实验动物恶性肿瘤的真菌毒素。在这众多的真菌毒素中，研究最深入的是黄曲霉毒素，故以下主要介绍黄曲霉毒素。 表1 致恶性肿瘤的真菌毒素 三、黄曲霉毒素 黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）是由黄曲霉菌（A. flavus）和寄生曲霉菌（A. Parasiticus）产生的一种代谢产物，具有极强的毒性和致癌性。其化学结构含有二呋喃环和香豆素，目前已发现AF有20多种衍生物。根据在长波紫外线照射下所发出荧光的情况，黄曲霉素素可分AFB和AFG两大类，发蓝紫色荧光的为AFB1和AFB2，发黄绿色荧光的为AFB1和AFG2。AFB1的毒性和致癌性最强。AFB1在天然污染的食品中也最常见，故已作为食品污染监测的指标之一。 1．AF的产生与分布 黄曲霉菌是一种广泛分布的腐生菌，常被应用于食品发酵工业。在天然情况下，AF主要污染粮油及其制品，如花生及花生油，玉米、大米、高梁等，也可存在于干果类、豆类及豆制品和发酵食品等。不同菌株产毒量的差别很大，从10μg/kg到106μg/kg不等。我国学者在流行病学调查中发现，广西地区分离出的AFB1产毒株最多，检出率达到58%，而且产毒量也高，如宜-546菌株在大米粉培养基上，AFB1的产生量可达2×106μg/kg。AF的产生除受到菌株本身的因素影响外，外界因素也具有重要作用，其最佳产毒条件为：相对湿度为80%~90%，温度为25~30℃，氧含量为1%以上，培养时间为7天左右。此外，黄曲霉菌生长的基质也很重要，一般来说在天然基质上比在人工合成培养基上的产毒量高。 黄曲霉菌 2．AF的毒性与致癌性 AF是一种毒性极强的剧毒物，其毒性比氰化钾还强。根据不同实验动物和毒素摄入情况，可分急性和慢性毒性。不同动物对AF的敏感性不一样，雏鸭是最敏感的动物，其LD50为0.24mg/kg（AFB1）。急性毒性是敏感动物一次性摄入了较多的毒素所致，主要引起肝实质细胞坏死、胆管增生和肝出血等。雏鸭肝急性中毒病变具有一定特征性，可作为AF生物鉴定的一种指标。慢性毒性则是由持续摄入小量AF所致，试验动物表现为生长障碍，肝功能变化甚至肝硬化等。 AF致癌作用很强，约为二甲基亚硝安的75倍。AF可在多种动物体内诱发肝癌，包括鱼类、鸟类、哺乳动物和灵长类动物，但以大鼠最敏感。已有实验报道，用含AFB1的饲料（15μg/kg）喂养大鼠68~80周，全部试验动物均出现肝癌。至于AF与人类癌症，尤其是与人肝癌的关系，因内外均有不少流行病学调查资料表明AFB1是人类肝癌的发生重要因素。在AFB1致癌机制研究方面，目前认为AFB1主要经肝微粒体酶活化为亲电子的AFB1-2，3-环氧化物， 该环氧化物与DNA的鸟嘌呤酮基结合形成AFB1-DNA加合物，该加合物再经去鸟嘌呤反应而造成细胞DNA损伤，使之进一步发生癌变。此外，毒素也可使细胞DNA发生水解，从而导致开环化合物的不断蓄积，使细胞DNA发生改变，进而引起肿瘤的发生。另外，AF还可抑制RNA合成，抑制率可高达80%~100%。 3．AF的检测 AF严重危害人类健康，必须进行严格的监测。目前的检测方法多