II型谷胱甘肽转硫酶在帕金森病人中的基因多态性及在百草枯干预小鼠中的表达.pdf

71：型谷胱甘肽转硫酶在帕金森病人中的基因多态性 及在百草枯干预小鼠中的表达‘ 中文摘要 ，一．临床部分 ＼ 帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)是好发于老年人的变性疾病， 确切病因至今不清。在原发性PD中，散发性的PD占绝大多数。目 前认为，散发性PD是遗传易患性与环境毒素共同作用的结果。遗传 易患性假说认为，有特定遗传缺陷的个体，只有暴露于特定的环境毒 S-transferase， 物才有可能罹患帕金森病。谷胱苷肽转硫酶(glutathione GST)是体内广谱的第二阶段生物转化解毒酶，可催化还原型谷胱甘 肽与亲电子、亲脂的化合物结合。GST主要分为a、14、0和芤四种异 构酶，其中兀型(GSTPl)有谷胱甘肽过氧化物酶的活力，参与各种 异生性和内源性化学物质的代谢解毒。 本研究首先阐明GSTPl基因多态性与易患帕金森病之间的关 系。我们在华山医院住院和门诊随访的患者中，选取113例帕金森病 患者；另外选取77例正常人或非锥体外系疾病患者作为对照组。两 组人员年龄与性别基本匹配。利用聚合酶链反应一限制性片断长度多 态性技术，检测两组人员GSTPl基因多态性情况，并经二值多元 Logisitic回归分析。 结果发现，帕金森病组GSTPl的等位基因A和基因型A／A的频 率均高于对照组，且罹患帕金森病的危险率比对照组增加2．16倍。 因此GSTPl的基因多态性可能与帕金森病的遗传易患有关。 二．基础部分 目前，已经发现暴露于1．甲基．4．苯基．四氢吡啶(MPTP)的人或 动物可产生帕金森样症状，致病的关键物质是MPTP的活性代谢产物 1．甲基．4．苯基一吡啶(MPP+)，且动物的生化病理改变与人类帕金森 与MPP+相似，也可对动物多巴胺能神经元产生毒性作用。虽然知道 GSTPl在脑内有分布，但黑质．纹状体区域GSTPl表达情况知之甚少。 此外，GSTPl可与各种亲电子的化学毒物结合，防止RoS生成及氧化 应激级联反应产生。化学毒物，特别是PQ对体内GSTPl是否有影响 ’上海市科学技术发展资金资助(964119008) 的研究未见报道。PQ是否会抑制GSTPl表达、损害脑组织的解毒机 制，进而使多巴胺能神经元凋亡，亦是未知。 鉴于上述这些情况，研究PQ对GSTPl的影响，对探讨PQ的致病 机制，进而研究预防或治疗PD的策略均具有很大意义。因此旷本研 究着重于详细了解GSTPI在脑内各部位的分布情况，并观察小鼠经腹 化情况。 (我们采用原位杂交方法观察了正常及PQ处理48h的小鼠脑内 体区域尤其显著。 (P=0．021)。 因此，原位杂交与RT．PCR方法均证实PQ可抑制脑组织 区域GSTPlmRNA表达的作用。火 结论、 1．GSTPl的基因多态性可能与帕金森病遗传易患有关。 2．GSTPl在黑质致密部高表达，小剂量PQ即可抑制小鼠黑质． 纹状体区域神经元GSTPlmRNA的表达。 因此，本研究提示PQ可能通过GSTPl增加罹患PD的风险。 关键词P型谷胱RIR转硫酶、帕金森病j多态性百草枯j小 鼠X 中图分类号：R742 of in AnalysisglutathioneS-transferase兀genetic and disease the withParkinson’S observationof patients in mice 1mRNA the with treatment GSTP expression