环氧化酶_2及其抑制剂_现在何处_又应走向何方_.pdfVIP

第20卷 第1期 生命科学 Vol.20, No.1 2008 年2 月 Chinese Bulletin of Life Sciences Feb., 2008 文章编号：1004-0374(2008)01-0076-05 环氧化酶-2及其抑制剂，现在何处？又应走向何方？ 1,2 3 1 * * 罗　成 ，杨　叶 ，赵勤实 (1中国科学院昆明植物研究所植物化学国家重点实验室，昆明 650204；2芬兰土尔库大学生物医学科学研究所； 3新加坡南洋理工大学生命科学院计算和结构生物学实验室) 摘　要：本文回顾环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的发展史和分析新的筛选方法：如平衡抑制剂对COX-1/ COX-2的选择性，寻找双靶点或多靶点的抑制剂。在计算机辅助药物设计中结合更多的灵活的动力学 原理，在天然分子的基础上设计新的药物分子，辅以脂质体包裹剂型实现药物靶向投递，以图研究出 新一代更为安全的COX-2抑制剂来预防、控制癌症和其他疾病。 关键词：选择性环氧化酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；细胞凋亡；毛细血管生成；分子对接；脂质体 中图分类号：Q554.6; R730.1; Q946　　文献标识码：A COX-2 and COX-2 inhibitor, where are we? where do we go? 1,2 3 1 LUO Cheng *,YANG Ye , ZHAO Qin-shi * (1Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Science, Kunming 650204, China; 2Institute of Biomedicine, University of Turku, Finland; 3School of Biological Science, Nanyang Technological University, Singapore) Abstract: Key words: 1　COX-2和COX-1的结构与调控差异使之成为新 含有10个外显子和9个内含子，外显子约8.3kb， 药靶点 其 mRNA转录产物为4.5kb。上游 5端非翻译区 环氧化酶(COX)又称前列腺素(PG)合成酶 长约0.8kb，含有若干转录调控序列。COX-2基因 (PGHS)，是前列腺素合成过程中一个主要的限速 的转录、表达和调控也十分不同，调控主要在转录 酶。人体细胞内的花生四烯酸经过环氧化酶的作用 水平，与COX-2启动子转录激活密切相关的多个转 后产生数十种前列腺素。前列腺素E (PGE)是其中 录因子结合部位有C/EBP、AP-2、SP1、NF-B、 2 2 最为重要的通过受体(EP1-EP4)而行使功能的活跃终 CRE、Ets-１、PEA-3和GATA-1。COX-2是由于 端分子，基本上存在于人体的每一个部位。然而, 炎症因子，如脂多糖、肿瘤坏死因子- 、白细胞 在1991年又一同工异构酶被发现，随后被命名为环 介素-1、血小板源生长因子，以及其他生长因素诱 氧化酶-2 (COX-2)，而且很快发现COX-1在大多 发不同的信号经 p38MAPK传导系统的瀑布传递而 [2] 数细胞中是构成型，承担基本的生理功能；而 产生 。例如在各种急性和慢性炎症条件下，巨噬