NO.1——对仿制药研发“两座大山”——溶出度与有关物质的深入解析(一)96110.ppt

请大家将手机调至“振动”档！ 谢谢您的配合！ 工 作 简 历 本 人 体 会 十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！ 交流时间与内容安排 目前国内用药现状 ★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。 ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ ★ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ ★ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 ——固体制剂为主！ 对固体制剂的关注点与着眼点： 对质量标准中各项指标的深入剖析 对质量标准中各项指标的深入剖析 溶出度技术才是 这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。 这里所指的溶出度测定是指—— 在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！ “在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定” “在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定” 溶出度核心理念 ★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★ 日本进修时的体会● 工作的一条主线：《日本薬品品質再評価工程》 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。● 工作理念 —— 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地”实现国家管理部门的各种职能！ ★ 目 的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性; ★ 手 段： 对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 ★ 结 果： 通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！ 药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。 溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！ 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！ 溶出度技术应用（一）—— 对于仿制药的研发 对原研品/参比制剂 样品批号的遴选 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。 对仿制制剂样品的要求 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。 含量与参比制剂的差值应在5%以内。 选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。 对测定样品数的要求 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！ 至少四种溶出介质： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 ＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0