选择性COX-2抑制剂塞来昔布的研究及应用进展.pdfVIP

第 28卷第 6期 杭州师范学院学报 (医学版) Vo1．28No．6 2008年 l2月 JournalofHangzhouTeachersColIege{MedicaIEdilion) Dec．20O8 选择性 CoX一2抑制剂塞来昔布的研究及应用进展 姜晓虹 (杭州师范大学基础医学部 药理教研室 ，浙江 杭州 3lOO36) 摘要：塞来昔布(celecoxIh)是一种高选择性 cOx一2抑制剂 ，在用于镇痛 、抗炎方面 的疗效与传统的NsAIDs相当， 且能降低用药者的胃肠道风险。并通过抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管增生及促进肿瘤细胞凋亡而用于消化道肿 瘤 、乳腺癌 、肺癌和肝癌的治疗。同时能减缓动脉粥样硬化病变，在心血管疾病 的治疗方面也具有一定价值 。但长 期较大剂量应用 celecoxib，用药者心血管事件 的相对风险增大 。 关键词 ：c0x。2抑制剂 ；塞来昔布 中图分类号 ：R969 文献标识码 ：A 文章编号 ：lO08—4894(2o08)O6一O432—05 非甾体解热镇痛药 (NsAIDs)具有疗效 明确、 的销售额就就达到26亿美元 。本文就 celecoxib 耐受性好等优点而广泛用于骨关节炎 (0A)和类风 在抗肿瘤、抗炎镇痛 、心血管疾病等方面的研究应用 湿关节炎 (RA)及各种轻到中度疼痛 ，但其导致的严 及用药风险作一综述。 重 胃肠道不 良反应限制 了此类药物的进一步应用。 准对此情况 ，近年来国内外学者对 NsAIDs的作用 1 塞来昔布在肿瘤防治中的研究 机制进行了大量研究，发现人体中至少存在两种环 1．1 celecoxib抗肿瘤 的可能机制 celecoxib在肿 氧化酶 (cOx)的同工酶：COx．1和 COx一2。cOx一1 瘤防治中被广泛关注 ，源于 COx在诸多肿瘤中的过 在 胃肠 、肾脏等组织诱导产生的前列腺素可保护 胃 度表达。在上皮组织癌 (包括 胃癌、结直肠癌 、前列 肠粘膜 、平衡肾脏血流量及抗血栓作用 ，从而维持机 腺癌、肺癌、胰腺癌 、乳腺癌 、头颈部肿瘤、皮肤的鳞 体的正常生理功能。cOx-2在正常情况下，细胞 内 状上皮细胞癌等)中普遍存在 c0x-2过度表达，表 水平很低，当受多种致炎因子或细胞因子诱导时可 达量为基础量的 20—8O倍 ，同时 C0X—l的表达量 产生大量的 cOx一2，进而促进组织大量合成致炎性 基本不变 。 PGs，引起组织的炎症反应 。因此 ，NsAIDs的抗 目前的研究认为 C0x一2抑制剂抗癌途径包括 炎作用与抑制 cOx一2有关。这一发现促使不 良反 c0x一2依赖性和非依赖途径。1)诱导细胞周期阻 应较少 、抗炎作用选择性强的新一代 NsAIDs即选 滞，抑制瘤细胞增生 ，此为 cOx一2非依赖途径。 择性 cOx．2抑制剂的开发。塞来昔布(商品名为西 T0yoshima 的研究发现 cOx．2抑制剂诱导高 c0x． 乐葆 ，celecoxib)作为一种薪型NsAIDs，是一种高选 2表达的鳞状细胞癌细胞系(NA)的周期阻滞在 G。／ 择性 cOx．2抑制剂 ，由于其靶向性强、副作用小 ，自 G。，同时伴随周期素依赖性激酶抑制剂 p21的的上 1999年正式上市以来，其在全球 的推广速度相 当惊 调。celecoxib使结肠癌细胞 G。／G，期 阻滞 ，其原 人。 目前 celecoxib是美国第九大常用药品，2O03年 因是降低了周期素 (cyclin)A，(cycl