第1章__毒理学绪论.ppt

人体观察和流行病学调查：进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。 * * 科学与艺术 毒理学的科学性体现在: 现象的观察与数据的收集; 毒理学的艺术性体现在: 利用数据外推，预测人群与动物暴露的可能结果. 二者是相互联系的。科学性是艺术性的基础，艺术性可以对科学性进行解释。 * * 第三节 毒理学发展展望 目前的发展趋势： 1、从高度综合到高度分化 2、从整体动物试验到替代试验 3、从阈剂量到基准剂量 4、从结构活性关系到定量结构活性关系 5、从危险度评价到危险度管理 * * 从高度综合到高度分化 靶器官毒理学已成为毒理学的重要组成部分。如血液毒理学、呼吸毒理学、生殖毒理学、神经毒理学等等； 以机制研究为基础的毒理学己形成了许多重要的交叉学科，如分子毒理学、遗传毒理学、细胞毒理学等； 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为药物毒理学、食品毒理学、环境毒理学、临床毒理学、法医毒理学、职业毒理学等。 按照毒物的不同性质，毒理学的分支可以有农药毒理学、金属毒理学、放射毒理学、有机溶剂毒理学等。 * * 从整体动物试验到替代试验 实验动物福利的核心是三“R”原则 替代（replacement），就是在保证实验结果可靠的前提下，使用非生命材料代替有生命材料、用低等动物代替高等动物、用动物的部分组织器官代替整体动物等。 减少(reduction)，指实验中通过反复利用或不同试验连续使用一批动物，相对减少动物的用量，尽量减少实验中动物的痛苦等； 优化(refinement)，就是通过优化实验设计，减少试验使用动物的数量，减少非人道实验程序的影响程度和范围。 * * 主要的替代方法包括： 用体外培养的器官、组织和细胞代替实验动物，如细胞培养试验； 用低等动物替代高等动物，如果蝇用于遗传学研究；鼠伤寒沙门氏菌用于致突变试验(Ames试验)。 用物理或化学方法代替实验动物，如医学教学中用机械模型代替实验动物的观察呼吸过程。 * * 从阈剂量到基准剂量 根据阈剂量推导参考剂量→根据基准剂量推导参考剂量。 参考剂量（reference dose, RfD）：为环境介质中化学物质的日平均接触剂量的估计值。 阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种轻微的异常改变所需要的最低剂量。 最大无作用剂量指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。 * * （一）NOAEL或LOAEL 阈剂量: 由于在整体动物实验中不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，只能得到两个相类似的参数： LOAEL（lowest observed adverse effect level）：观察到损害作用的最低剂量； NOAEL（no-observed adverse effect level）：未观察到损害作用的剂量。 * * 利用以上两个参数来估算参考剂量（reference dose, RfD）和安全系数（safety factor, SF）。 RfD=NOAEL或LOAEL/SF。 由于NOAEL或LOAEL受试验组数、样本大小等因素的影响较大，误差大；且只是一个试验剂量，即剂量-反应关系曲线中的一个点值，不能全面反映化学毒物的有害效应。因此用来推导（RfD）误差较大。 （二）基准剂量（Benchmark dose, BMD） 是指ED1、ED5或ED10的95%可信限的下限值。依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定得统计学模型求得的受试物引起一定比例（定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下限值。 RfD=BMD/SF。 其优点： BMD是根据剂量反应曲线的所有数据获得，提高了准确性； BMD要计算反应剂量95%的可信限下限值，充分考虑了试验组数、每组动物数以及终点指标观察值的离散度等； 对于未直接观察到NOAEL的试验，仍可求出BMD。 * * 从结构活性关系到定量结构活性关系 1、结构活性关系（structure activity relationship, SARS）： 由于化学物的毒性与其结构直接相关，因此根据化学物的结构、理化特性和某些生物学特性可以初步预测其危害性或致癌性。 如美国职业安全与健康管理局（OSHA）和环保局（EPA）对14个职业性致癌物分析，发现8个属于芳香胺类化学物，并以N-亚硝基或芳香胺基团、氨基偶氮染料等作为评价潜在致癌物的基础构型。 * * 湾区理论 多环芳烃类致癌物与湾区理论（Bay-region theory） ?20世纪70年代Jerina等通过对苯并芘、苯并蒽等代谢研究提出。其主要论点为：(1)湾区的角环在代谢活化过程中，对致癌反应起关