AKT的功能及其对造血系统和白血病的调节.pdfVIP

·180· 中华血液学杂志2014年2月第35卷第2期 ChinJ Hematol，February 2014，Vol. 35，No. 2 ∙综述∙ AKT 的功能及其对造血系统和白血病的调节 胡甜园 程涛 袁卫平 The function of AKT and its role in regulation of AKT 的激活非常重要。3 磷酸肌醇依赖激酶1（PDK1 ）和雷 hematopoiesis and malignant hematopoiesis Hu Tianyuan, 帕霉素靶蛋白复合物2 （mTORC2 ）分别在T308 和S473 位点 Cheng Tao, Yuan Weiping 对AKT 进行磷酸化，AKT 被活化后可以转移到很多细胞组 Corresponding author: Yuan Weiping, Institute of Hematology 分中（高尔基体、内质网、线粒体以及细胞核），进而对其底物 and Blood Diseases Hospital, CAMS PUMC, The State Key 进行调节。据推测AKT 的潜在底物可能有上千个，目前已 Laboratory of Experimental Hematology, Tianjin 300020, China. Email ：wpyuan@ihcams.ac.cn 经发现了大概50 个。通过磷酸化作用，AKT 能对这些底物 进行正调节或负调节以改变他们的细胞内定位或改变它们 磷脂酰肌醇-3 激酶- 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PI3K- 的蛋白稳定性。AKT 能使多种凋亡相关因子失活因而具有 AKT ）信号通路在细胞的多种生理过程中发挥调节作用。胰 抗凋亡的作用，AKT 的异常激活能造成细胞增殖的失控、抑 岛素、类胰岛素样生长因子（IGF-1 ）和生长因子与受体结 制凋亡、造成细胞周期失调，并且与癌症治疗中的耐药性相 合后激活PI3K ，激活后的PI3K 通过磷酸化一系列膜磷脂类， 关［4 ］。 包括PtdIns （4 ）P 和PtdIns （4 ，5）P2 ，催化产生第二信使PtdIns 二、AKT 对细胞信号通路的调节作用 （3 ，4 ）P 和PtdIns （3 ，4 ，5）P ，PtdIns （3 ，4 ，5）P ，随后将AKT 募 AKT 通过抑癌基因相关蛋白TSC2 抑制mTORC1 的功 2 3 3 集到质膜上并起始信号级联途径［1］。AKT 是PI3K 主要的下 能。TSC2 是一种GTPase 激活蛋白，它能和TSC1 共同发挥 游效应分子，PDK1 和Rictor 对AKT 进行磷酸化后能激活 作用来抑制Ras 家族成员Rheb 的活性。AKT 能使TSC2 发 AKT ，活化状态的AKT 通过调节底物蛋白进而调控细胞的 生磷酸化而抑制TSC1/TSC2 复合物的GTP 酶的活性，这使 一系列生理过程［2 ］，多种恶性肿瘤细胞可发生AKT 的异常激 Rheb 能以GTP 结合的状态累积。Rheb-GTP 随后能激活雷 活。除了影响转录因子（CREB ，E2F ）外，AKT 还能调节一系 帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1 ）的活性，并且通过核糖体 列其他分子，这些分子包括：Iκ-Kα、促凋亡分子Bad 、糖原合 蛋白S6 激酶（p70S6K ）对AKT 进行负反馈调节。AKT 同时 成酶激酶3β（GSK-3β）。这些分子被磷酸化以后，有些会被 也能磷酸化富含脯氨酸的AKT 底物-40 （PRAS40 ），PRAS40 激活（如Iκ