c-Raf-1MEK的级联信号转导对乙肝病毒基因表达的重要性.pdf

癌基因 (2003) 22, 2604–2610 2003 Nature Publishing Group All rights reserved 0950-9232/03 $25.00 www. /onc 整合性c-Raf-1/MEK 的级联信号转导对乙肝病毒基因表达的重要性 ¨ 1,3 2,3 1 1 2 Lars Sto ckl , Andreas Berting , Beate Malkowski , Ramona Foerste , Peter Hans Hofschneider and Eberhard Hildt*,1 1 2 ¨ Robert Koch-Institut, D- 13353 Berlin, Germany; Max-Planck-Institut fu r Biochemie, D-82152 Martinsried, Germany 乙肝病毒基因组(HBV)能编码二个转录激活因子： Received 28 June 2002; revised 9 December 2002; accepted 11 December 2002 HBx蛋白和PreS2-激活因子大表面蛋白(LHBs) 。二个蛋 白都可诱导c-Raf-1/MEK 激酶级联通路的激活, 其中 HBx 是一个154个氨基酸大小的激活因子，其表观 HBx 蛋白是通过不依赖于PKC和依赖Ras 的机制介导的, 分子量17 kDa。很多信号转导途径涉及HBx-依赖性激 而LHBs 的激活为PKC依赖性,不需要Ras 的参与。在转 活。介导HBx依赖性激活因子功能的机制包括Ras-依赖 染的HepG2 细胞中选择性破坏LHBs- 或HBx- 的特异性 性的c-Raf-1 /MEK/Erk2和MEKK- 1 /JNK级联通路的激 激活,并未导致病毒的生成显著性减少。应用反式主要 活, 可诱导一些转录因子, 例如，AP- 1或NF-kB (Benn 负调节物c-Raf-1-或MEK-特异性抑制剂, 阻断二种激活 and Schneider, 1994; Su and Schneider, 1996; Klein and 因子共有的信号步骤，可同时抑制LHBs-和HBx-依赖性 Schneider, 1997; Su et al., 2001). HBx-依赖性信号的主 激活, 导致HBV基因的表达的终止。与此相一致的是, 要途径是激活Ras 或其上游的Src(Klein and Schneider, 在转染了突变型HBV基因组（HBx-和PreS2激活因子功 1997; Klein et al., 1999)。近来，有文献报道HBx 引起Pyk2 能缺陷），也未检测到HBV 的增殖。详细的分析检测 的激活和随后的src激活(Bouchard et al., 2001) 。 表明HBV增殖的抑制是由于HBV特异性RNA 的显著性 编码PreS2 激活因子的序列定位于HBV 表面的基 减低, 而导致抑制了病毒复合物(病毒蛋白和核酸) 的从 因。在ATG密码子框架内的preS1-, preS2- 和S-区，表 头合成, 而对病毒的分泌和组装无影响。基于上述结果,