河豚毒素药物研究进展.pdfVIP

河豚毒素药物的研究进展 刘明，杨立杰 （集美大学生物工程学院，厦门 361021 ） 摘 要：介绍了河豚毒素的性质、分子结构、药物代谢动力学。阐述了河豚毒素在对Na+通 道的阻断、治疗心脑血管、及镇痛戒毒的作用。并且介绍了提取法和发酵法制取河豚毒素 TTX的方法和优劣势。 关键词：河豚毒素；钠离子通道；镇痛作用；戒毒 1. 引 言 河豚 （Fugu Rubripes ）为近海底层杂鱼，嘴小腹大，呈长椭圆形或纺锤形，体型肥胖无 鳞，上有各种花纹[1] 。河豚肉质鲜美，我国很早就有食用的记载。李时珍在他的 《本草纲目》 就有 “河豚有大毒□□味虽珍美，修治失法，食之杀人”的篇章[2] 。直到上个世纪初，日本 学者田原良纯发现从河豚中提取的河豚毒素是一种弱碱性动物生物碱，具有镇痛效果好，不 [3] + [4] 易上瘾的特点 。随着人们对河豚毒素的认识的深入，发现其具有阻断Na 通道 、阻断血 [5] [6] 管紧张素II诱导的c-fos表达 、镇痛戒毒 等功效，在神经生理学、肌肉生理学、药理学等 方面被广泛应用。 河豚毒素(Tetrodotoxin TTX)又称原豚素(Spheroidine)、东方豚毒素(Fugu poison)等，是 一种生物碱类毒素[7]，为氨基全氢喹唑啉化合物C H N O ，分子量为319，有9 个不对称 11 17 3 8 的碳原子[8] 。其结构为一种笼形原醋酸类小分子非蛋白神经毒素，具有毒性强、活性和特异 [4] 性高的生物学特性，是细胞膜上一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂 。 河豚毒素最早从河豚鱼体内分离出来，存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和 血液内[9]，其粗制品为棕黄色粉末，纯品为无色柱状结晶，难溶于水，不溶于无水乙醇和其 他有机溶剂，易溶于有机酸和无机酸水溶液中，对热稳定，盐腌或日晒均不能使其破坏，对 碱不稳定，在4%NaOH溶液中处理20min可完全破坏成无毒物，降解成为喹唑啉化物。随后 又发现在树蛙(Atelopus)、加利福尼亚蝾螈(California newt) 、蓝环章鱼(Octopus maculosus ) 及 [10][11] 蟹等体内有TTX存在 。 2. 河豚毒素的药物代谢动力学 [12] 河豚毒素在体内的作用时间较长，药力较持久 。刘敏等采用同位素示踪法和同位素 示踪纸层析法两种方法研究TTX代谢动力学测定血浆药物浓度，每一时间点测3 只小鼠，测 得的血浆药物浓度-时间曲线，以SS和AIC为指标参数的房室模型拟合结果表明， 两种方法 测定结果均符合二房室模型。同位素示踪法测定的TTX药代动力学方程[13]为： C( t ) =0.145e-5.14t + 0.29e-0.1t T1/2( α) = 0114hT1/2 ( β) =6.78hr 同位表示踪纸层析法测定的TTX 药代动力学方程为： - 1 - C(t) = 2.3e- 7. 8t + 0. 26e-0.13t T1/2( α) =0.08h T1/2 ( β) = 5. 56hr 3 河豚毒素的功能作用