建立癌症扰动的细胞凋亡的蛋白质相互作用网络.pdfVIP

生生命命奥奥秘秘 wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm IV 蛋白质相互作用研究展望 癌症扰动蛋白相互作用网络的建立 1 [1] 和促肿瘤细胞凋亡药物的开发 细胞凋亡是机体生长发育、细胞分化和病理状态下细胞程序性死亡的过程，是机体清除衰老或异常细胞 的机制。它与多种疾病，如自身免疫性疾病、局灶性脑缺血、癌症等有关，因此许多癌症治疗都是通过诱导 肿瘤细胞凋亡来实现的。由于恶性肿瘤细胞能够逃避细胞凋亡的监控，以及在肿瘤发展过程中某些促凋亡因 子缺失或功能抑制都会导致抗癌治疗失败。另外，抑制细胞凋亡也为自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治 疗带来了新契机。 1.1 建立癌症扰动的细胞凋亡的蛋白质相互作用网络 国立清华大学系统生物学实验室的研究人员，以这些蛋白为研究对象，以BRA C为中心，构建了共有 [1] 207个与细胞凋亡有关的蛋白的相互作用网络 （图10 ） 。 他们构建的网络根据功能的不同分为功能获得和丢失两种 （图10 ）。 功能获得网络中的主要蛋白有：BCL2 、CA S P3 、T P53 、BCL2 L 1、PRKCD 、MA PK3 、NFKB 1、 BIRC3、CCND1、以及PCNA 。 功能丢失网络中的主要蛋白有BCL2 、BAX 、CASP3 、CDKN1A 、T P53 、BCL2 L1、TNF、CASP9 、 EGFR、MAPK1、APC、TNFRSF6、BAK1、MYC、CFLA R以及APP。 2222 结果发现Bcl-2蛋白是功能最突出的癌症扰动蛋白。它的功能是抑制细胞凋亡，如果开发Bcl-2抑制剂， 则能促进细胞凋亡。有关研究发现，Bcl-2 的蛋白相互作用区是一个相对小的结构域，因此有可能开发出抑制 Bcl-2蛋白功能的小分子化合物，这种小分子化合物可能具有抗肿瘤活性。位于美国圣迭戈的Idun公司正在与 雅培公司合作开发这样的小分子抑制剂。目前，研究以凋亡为基础的候选药物进展最迅速的是美国Genta公 司。他们开发的G3 139是一种Bcl-2反义抑制剂，可以封闭调控Bcl-2蛋白的基因表达。目前该药已进入治疗恶 性黑色素瘤的Ⅲ期临床阶段。 除了Bcl-2 ，涉及细胞凋亡调控的蛋白还有CASP3 、BIRC3 、PTEN、CA RD12 、MA P3K7 、DEDD2 、 MIT F、MA LT 1、BCL6 、NA LP 1、CRA DD 、RT N4 、PS EN 1、IGFBP3 、BNIP3 L 、RA RG 、C FLA R、 TRA F3 、TRAF1、MCL1、CA RD4 、TRA F6 、V EGF、BIRC2 、FGFR1、PEA 15、DEDD、MMP9 、HRK以 及TP53 （图10 ），这些都是凋亡药物开发的理想靶点。 图10 癌症扰动蛋白质的相互作用网络 A ：功能获得网络；B：功能丢失网络； 2323 生生命命奥奥秘秘 wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm 1.2 促肿瘤细胞凋亡药物开发 构建蛋白质相互作用网络 如图11，通过这个流程共发现了17个适合于细胞 癌细胞的芯片数据 正常细胞的芯片数据 凋亡药物开发的有潜在价值的蛋白。这些蛋白包括：