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临床肿瘤基因组学指导下的结直肠癌个体化治疗上海交通大学附属第一人民医院肿瘤诊治中心　王理伟　李　宁　宋卫峰　周　翡　一、概述　(一)　描述流行病学(Descriptive Epidemiology)　结直肠癌在全球年发病人数约为100万例，列第3位。2006年中国卫生统计提要示大肠癌病死率位居恶性肿瘤第5位，平均5年生存率为27%，男性略高于女性，发病年龄在50岁以上多见。发达及沿海地区多见，尤以长江中下游地区的发病率和死亡率最高。目前国内发病率以每年4.2%的速度上升，全世界以3%的速度上升。　(二)　病因学(Etiology)　随着对肠癌发病原因的研究深入，可以肯定的相关高危因素如下：　1、饮食和生活方式　动物脂肪和蛋白质的摄入过高、食物纤维素摄入不足，静坐生活方式、缺少运动是大肠癌尤其是结肠癌的主要高危因素。　2、遗传因素结肠癌具有典型的家族聚集现象，普通人群中大肠癌的终身发病危险率大约为5%~6%，而有家族遗传危险性的患者大约占所有大肠癌患者的20%，其中5%~10%的患者呈常染色体显性遗传。遗传性大肠癌有两种主要形式：家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)。FAP多通过染色体不稳定途径的机制发病，主要表现为多发性的大肠腺瘤；而HPNCC则为错配修复基因(MMR)突变，其中大部分与 MSH2及MSH1突变有关。上述两肿瘤家系随年龄增长近100%均发生恶性肿瘤。　3、癌前病变　(1)　肠息肉及肠腺瘤：是由腺上皮逐步发生的良性肿瘤，其上皮具有异型性，存在较大的癌变危险。腺瘤于5、10、20年发展为癌的累积率分别为2.5%、8.0%、24.0%。　(2)　炎症性肠病：以溃疡性结肠炎为例，肠粘膜可出现黏膜的异型增生和癌变，可无息肉阶段。基于116项研究的一项Meta分析得出溃疡性结肠炎患者结直肠癌总的发病率约为3.7%。而Crohn病患者发生癌的危险性较一般人群高440倍。　而下列因素可能与肠癌的发生有关：微量元素缺乏、糖尿病与便秘、吸烟与饮酒、社会心理因素、非甾体抗炎药。　二、结直肠癌的靶向治疗及生物学标志物　(一)　结直肠癌的靶向治疗(Target Therapy in Colonrectal Cancer)　分子靶向治疗药物的出现为肠癌的治疗带来新的希望，单独或联合应用靶向药物不仅能提高有效率，而且明显延长患者生存期。但目前靶向治疗依然存在误区：即盲目应用甚至是滥用靶向药物，不仅给患者带来极大的经济负担，而且也增加了肿瘤耐药的风险。　靶向药物都有着明确的作用靶点，例如西妥昔单抗(Cetuximab)和贝伐单抗(Bevacizumab)相对应的靶点是EGFR、VEGF，但仍然不明确的是靶点与其上下游基因、与其细胞传导通路、与各基因之间相互作用的关系等，在种种不确定因素下，盲目的、不加选择的应用靶向药物，往往会事倍功半，使疗效大打折扣。　(二)　生物学标志物(Biomarks in Colonrectal Cancer) (表1)表1生物学标志物(Biomarks in Colonrectal Cancer)预测疗效的生物学指标预后相关生物学指标K-ras statusMicrovessel densityBRAF statusVEGF expressionEpiregulin levelsCD133 expressionAmphiregulin levelsIL-6 and IL-8 levelsPTEN expression ?Serum Tie-2 receptor levelsPI3K status ?Angiopoietin-2 expressionEGFR gene copy number ?PIGF levelsTopo-1 activity for CPT-11bFGF levelsERCC1 for oxaliplatin?*Bengala, et al. ASCO 2009；Bokemeyer, et al. JCO 2009；Chung, et al. Anticancer Res 2006；Chung, et al. J Surg Oncol 2006；Di Nicolantonio, et al. JCO 2008；Lambrechts, et al. ASCO 2009；Loupakis, et al. JCO 2008；Sessa, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006.　三、肿瘤基因组学指导下的个体化治疗　2008年ASCO建议应用西妥昔单抗治疗前检测K-ras基因的状态，2009年NCCN正式