FGF23与CKD-MBD.ppt

CKD-MBD概念 肾性骨病、肾性骨营养不良 2005年KDIGO、2006年K/DOQI提出统一的命名：慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常 （chronic kidney disease-mineral and bone disorder ，CKD—MBD） 指的是慢性肾脏病导致的一系列矿物质及骨代谢病变，具有以下一个或一个以上表现： ①钙、磷、甲状旁腺素(PTH)及维生素D代谢异常。 ②骨的转化、矿化、容量、线性生长或强度异常。 ③血管或其他软组织的钙化。 CKD-MBD分类 根据骨组织学特点，分: （1）高转运型：特征为PTH分泌亢进。 ① 破骨细胞数目增加及活性增强→促进骨的吸收 激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解 ② 成骨细胞增加，成纤维细胞增加→纤维组织形成→骨纤维化 （2）低转运型：骨转化率及矿化率降低，无细胞性骨样组织大量沉 积，骨的改建不活跃。PTH水平大多较低。 （3）混 合 型：上述2者的混合。 CKD-MBD病因 CKD-MBD主要表现 矿物质代谢紊乱 钙磷代谢失衡 维生素D代谢异常 SHPT FGF23增加 骨：骨质疏松和/或高转化性、低转化性、混合性骨病。 钙化：血管钙化，心脏瓣膜钙化，软组织钙化。 SPHT发生机制 CKD-MBD中PTH升高机制 继发性甲旁亢（SHPT）是CKD-MBD常见且严重的并发症。 1、低Ca高P以及1.25-（OH）2-D3缺乏 2、FGF-23升高 3、VDR以及钙敏感受体下调 CKD-MBD中PTH的调控因素 CKD-MBD的诊治指南 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, valuation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:S1-130. Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-202. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中的合理应用 ，2004 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导，中华医学会肾脏病学分会 2013 FGF-23 成纤维细胞生长因子23（FGF-23）是成纤维细胞生长因子家族中分子量较大的一类蛋白，主要由成熟骨细胞和成骨细胞分泌。成纤维细胞生长因子家族包括22个功能各异的成员，FGF-23是其中一员。FGF-23的基因位于12p13。FGF-23蛋白含有251个氨基酸，相对分子质量为32000，除含有FGF家族同源性结构域N端外，还包含一个由71个氨基酸组成的特异性C端。 FGF-23的生理功能 通过下调肾脏近端小管钠磷共转运蛋白2a和2c(NaPi-2a和NaPi-2c)mRNA及其蛋白水平的表达，减少磷酸盐重吸收，增加尿磷酸盐排泄。 抑制肾脏中25-羟维生素D-1α羟化酶mRNA的表达，以减少1,25(0H)2D3产生。 诱导25-羟维生素D-24羟化酶，增加1,25(OH)2D3降解。 直接作用于甲状旁腺抑制PTH分泌。 FGFR FGF-23的作用由FGF受体(FGF receptor，FGFR)介导。 FGFR属于I型跨膜磷酸酪氨酸激酶受体，由膜外免疫球蛋白(Ig)样D1-D3结构域、单次跨膜区域以及膜内的酪氨酸激酶区域3部分组成。 FGFR分4种类型，FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4，细分为FGFRlb、lc、2b、2c、3b、3c及4七种亚型。体外实验显示FGF-23活化FGFRlc、3c及4型，但在体内FGF-23发挥效应所活化的确切受体亚型目前仍不明确。 有研究证实在FGF-23存在的情况下，活化或抑制FGFR并不导致明显的低磷血症或高磷血症，提示体内FGF-23发挥作用可能存在其他的介质 Klotho蛋白 Klotho蛋白属于单次跨膜蛋白，与β葡糖苷酸酶同源。 是FGF-23与FGFR结合的辅助因子：在Kl