氟尿嘧啶疗效及不良反应预测方法及标志物的研究.pdfVIP

主圄医药!Q!!生!Q旦筮!鲞筮!Q塑垡!i塑丛塑塑些：Q!丛坚!Q!!：!!!!：丛生!Q ·1517· ．综述． 氟尿嘧啶疗效及不良反应预测方法及标志物的研究 张华金刘宁 【关键词】氟尿嘧啶；血药浓度监测；不良反应预测；进展；疗效 【中图分类号】R969．1【文献标识码】A 氟尿嘧啶(5-Fu)是临床应用最广的抗代谢类抗肿瘤药，进行剂量调整，结果显示剂量调整组严重不良反应发生率低 主要用于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等的治疗，其疗效和不良 于参照组，疗效方面并无差别。我国学者通过在食管癌、胃 反应都存在着较大的个体差异和自身差异…。本文汇总 癌、结直肠癌患者中测定UH2／Ura比值间接反映DPD活性， 5-FU疗效及不良反应预测的方法及标志物研究进展。 可预测5-FU的不良反应¨”“。在DPD mRNA表达方面， l 5-FU作用机制及体内代谢 5-FU在乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下转化为平较低者疗效较好。DPD活性、mRNA表达的改变，根本原 5-FU脱氧核苷酸(5F—dUMP)，与胸苷酸合成酶(TS)和亚叶因是与DPD编码的基因(DPYD)序列改变相关。目前发现 酸(CH2一THF)结合，形成稳定的三联复合物，抑制Ts活性，最为常见的导致5-FU严重毒性的基因突变位点为IVSl4+ 阻止脱氧尿嘧啶核苷(dUMP)与胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)结 合后转化为脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)，从而使DNA合成受致DPD失活‘13|。 限旧1。5-Fu的分解代谢过程与嘧啶碱分解代谢途径相同，通 总之，DPD序列改变，导致DPDmRNA表达水平降低，可 过限速酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD)不可逆地代谢为无活性产造成DPD活性降低，最终导致5-Fu体内代谢减慢、半衰期延 物二氢氟尿嘧啶(FUI-12)，随后进一步降解，最终生成氟一B一丙 长、分解减弱而毒性也相应增强。Kobayashi等¨41在胃癌病 氨酸¨1。TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶，DPD为代 例中检测尿样中尿嘧啶、胸腺嘧啶及其二氢代谢物浓度来推 谢酶，二者的表达水平及活性高低与5-FU血药浓度，化疗疗 断DPD活性，得出可以预防5-Fu化疗毒性的结论。目前， 效和不良反应直接相关。 DPD的检测手段较多，选择何种检测DPD手段可准确、方便 2 5-FU血药浓度监测 预测5-FU的疗效及不良反应还有待进一步研究。 近年来，国内外学者通过监测5一FU血药浓度来调整用 4 TS 药剂量，提高化疗的疗效，并减少不良反应的发生，以达到个 TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶，5-FU在体内代 体化治疗的目的。Gamelin等H1通过一项在肠癌中进行的Ⅲ 谢为FdUMP与TS结合形成复合物，干扰dUMP与髑结合， 期多中心随机临床试验，证实了参照5-FU血药浓度对用药使Ts活性，抑制胸腺嘧啶合成，使DNA合成受限，导致细胞 剂量进行调整的干预组与常规化疗组相比总生存期显著提 周期阻滞，并诱导细胞凋亡。根据rIS的作用机制，作为5一Fu 高，不良反应发生率明显降低。蔡讯等1对70例局部进展 作用的靶酶，Ts高表达将导致肿瘤细胞的化疗敏感性降低， 或转移性胃癌患者化疗后5-FU血药浓度进行监测，研究其 可能产生耐药，导致化疗效果降低。 血药浓度与疗效及不良反应的关系。结果显示5-FU血药浓 邢国臣等¨“、贺文兴等¨刮研究结果显示，IS低表达的胃 度与骨髓抑制、黏膜炎、无进展生存期(PFS)及总生存期癌患者化疗对5-FU的敏感性明显高于TS高表达者。提示 (0S)相关，5-FU血药浓度维持在25．6～37．4mg／L者能获 检测偈表达水平可能有助于预测胃癌组织对5-FU的敏感 得更好的生存，患者耐受性较好，骨髓抑制(尤其是Ⅲ／Ⅳ度)