组合生物合成.pdfVIP

苎竺堕垄苎竺查坌里!竺!!望竺兰兰竺!塑 @々m’，b*t。，—冒 {综述和编写； ≈m‘e‘eq☆‘“c∞ 一——————二!!二 组合生物合成 D。-■■ 汪星明赵凤生综述 (上海变通大学药学院， 上海200030) 摘要： 天然产物是一重要的药物来源．同时比化学合成能提供更多的结构多样性，然而由于受限于传统的方 法其多样性未得到迸一步利用。组合生物合成就是近些年来发展起来的获取大量天然、非天然产物的方法。最近 几年更是得到了很大的发展。聚酮类化合物的生物合成则是这个技术应用最为成熟的领域。本文剥聚酮类物质 生物合成途径研究的发展作了回顾，并对目前组合生物台成的研究状况作了概述。 关键词：组合生物台成；聚酮类化合物；泉酮生物合成酶；非核糖体多肽合成酶 中图分类号：R966 文献标识码：A 天然产物的多样性使其成为新药的重要来源。聚 表1 I型和Ⅱ型PKs产物、来源及活性 酮，作为一大类结构多样化的天然产物具有重要的医 类型 抗生素 产生前 活比 用价值，包括大环内酯类、四环素类、蒽环类、聚醚类的 l型 红蹲素 红色牯多孢菌 抗菌 雷帕霉索 s}：舒帅p拓m 免疫抑制剂 许多抗生素都属于该类化合物。聚酮来源的药物每年 Ⅱ型 普卡霉素 s．冒‰、- 抗肿瘤 的销售额达80亿美元…。通过研究聚酮生物合成途 四环素 s．哳拼Ⅵ 抗蔺 富伦菌素 s瑚删i^删 抗菌 径而发展起来的组合生物合成近几年得到了很大的发 展，是获取生物多样性的重要手段，成为新药开发的重 聚酮的形成虽然同脂肪酸一样通过简单前体的连 要策略之一。 续缩合组装形成，但是脂肪酸合成过程中的底物最后 组合生物合成就是通过操纵天然产物生物合成途 被完全还原，形成没有活性的烷基链，而聚酮合成中的 径中的基因来产生非天然的天然同系物。其中聚酮生 中间产物只是被部分加工形成复杂形式的功能基团， 物合成途径研究最为透彻，应用最多。通过在遗传上 延伸的链最后通过环化使其稳定，下游的酶进行功能 改变它们的生物合成途径可以潜在地产生无止境的新 基团的进一步修饰．如氧化、还原、糖基化、甲基化，使 聚酮类化合物，用于药物筛选。 得产物多样化。另外多样性来源于不同的起始、延伸 1聚酮生物合成途径 底物，以及手性中心的产生。这种台成途径中内在的 聚酮化合物不是因为结构相似而统称为聚酮，相 多变性加上广范围的底物，可控制的链长变化揭示了 反该类化合物结构极其多样。目前已知的天然存在的 聚酮分子结构多样性的原因。 聚酮化合物有7000多种，其中l％具有药物活性。聚 1．