α-葡萄糖苷酶抑制剂呫吨衍生物的合成与协同作用研究.ppt

α-葡萄糖苷酶抑制剂呫吨衍生物的合成与协同作用研究 ——本科生创新实验答辩 答辩人：何嘉韵（化学专业） 导 师：汪波 副教授 答辩日期：2011年6月17日 1. 选题意义与研究现状 α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase) α-葡萄糖苷酶抑制剂 呫吨酮（Xanthone） 部分较高活性衍生物代表 2.研究方案 呫吨酮衍生物与典型的竞争型抑制剂的协同作用研究 呫吨酮芳基衍生物的合成 目的：期望通过对呫吨酮与竞争型抑制剂的协同或进一步结构改造和构效分析，得到抑制活性更高的抑制剂组合或新的呫吨酮衍生物。 3.创新之处 糖类与非糖类抑制剂的协同作用研究 非竞争类抑制剂与竞争型抑制剂的协同作用研究 分析呫吨酮C2 –取代基团对α-葡萄糖苷酶的抑制活性的影响因素 4. 结果与讨论4.1协同作用研究 呫吨酮类化合物属于非竞争型抑制剂 设想： α-葡萄糖苷酶的竞争型抑制剂 非竞争型抑制剂 竞争型抑制剂 高活性的抑制剂组合 协同作用 + 活性较好的代表性呫吨酮衍生物 化合物1抑制率 （浓度） 化合物2抑制率 （浓度） 化合物4抑制率 （浓度） 化合物5抑制率 （浓度） 抑制率（%） 抑制率 简单加和 有无 协同效应 8.1% (5.0μM) - 9.8% (5.0μM) - 19.4% 17.9% 弱 9.6% (8.0μM) - 14.5% (12.0μM) - 17.2% 24.1% 无 10.3% (5.2μM) - 9.6% (7.5μM) - 14.3% 19.9% 无 - 14.7% (5.0μM) 8.9% (5.0μM) - 23.2% 23.7% 无 - 11.4% (4.0μM) 14.5% (12.0μM) - 12.3% 25.9% 无 - 20.4% (5.4μM) 9.6% (7.5μM) - 26.5% 30.0% 无 10.3% (5.2μM) - - 26.9% (1.5mM) 25.7% 37.2% 无 - 20.4% (5.4μM) - 26.9% (1.5mM) 36.2% 47.3% 无 方式一测定结果 调整了协同作用测试方式，即采用方式二 两种类型的抑制剂之间没有相互协同作用 是否两种抑制剂有相互作用妨碍了它们分别进入酶的不同作用区域？ 与方式一相比，改变了配液顺序。 两种类型的抑制剂之间没有相互协同作用。 方式二测定结果 化合物2抑制率（浓度） 化合物4抑制率（浓度） 抑制剂混合顺序 抑制率（%） 抑制率 简单加和 有无协同效应 14.4% (5.0μM) 14.3% (5.0μM) 先加4后加2 15.9% 28.7% 无 9.7% (5.0μM) 16.3% (5.0μM) 先加2后加4 13.7% 25.9% 无 结论：竞争型的糖类抑制剂与非竞争型的呫吨酮类抑制剂之间并无明显的协同效应。设想不成立？原因尚待进一步分析。 4.2 呫吨酮芳基衍生物的合成 π-π堆积作用和疏水作用 C2 –取代基团对α-葡萄糖苷酶的抑制活性的影响 拟设计合成呫吨酮芳基衍生物 4.2 呫吨酮芳基衍生物的合成 合成路线 编号 反应规模 反应时间（h） 原料转化率（%） 产率（%） 1 1mmol 4 100 76.4 2 5mmol 5 100 95.3 1,3,5-三甲氧基苯（14）的碘取代反应 1,3,5-三甲氧基苯（15）碘取代反应结果 水相的Pd催化Suzuki交叉偶联 十六烷基三甲基溴化铵盐（简称CTAB） Pd-C为催化剂：绿色、稳定、催化性能也较高、处理方便 Suzuki交叉偶联反应 问题：原料转化率低，未转化完全的原料会对产物的分离纯化带来困扰 解决方案 1、提高温度 2、延长时间 3、改变投料方式 2-苯基-1,3,5-三甲氧基苯（15）的合成条件探究结果 2-萘基-1,3,5-三甲氧基苯（16）的合成条件探究结果 Suzuki交叉偶联反应 编号 加料方式a 反应温度 反应时间 投料比（26:PBA） 原料（26） 转化率（%） 产率b （%） 3 I 55℃ 28h 1:1.2 44.1 63 4 II 80℃ 24h 1:2 88.9 95 5 II 95℃ 40h 2 ≈100 95 编号 加料方式a 反应温度 反应时间 投料比（26:NBA） 原料（26）转化率（%） 产率b （%） 6 I 70℃ 24h 2:1 26.2 0 7 II 90℃ 24h 1:2 55.1 42.1 8 II 95℃ 48h 2 45.6 68.8 a 两种加料方式I：两原料（即化合物26和PBA 或NBA ）同时加入体系中混匀，再加入催化剂Pd-C； 两种加料方式II ：化合物26与催化剂Pd-C先混匀，并搅拌片刻后再逐步分次加入P