几种蛋白激酶抑制剂在治疗心血管疾病方面的开发与应用.pdf

图9 哺乳动物细胞中的mTOR信号网络系统。mTORC 1 （即雷帕霉素敏感复合物），由mTOR、Raptor、mLST8和 PRAS40组成。TSC 1/2-Rheb是mTORC 1主要的上游调节因子。经由TSC 1/2-Rheb信号轴，mTORC 1整合了细胞能 级，生长因子和Wnt信号，通过磷酸化S6K1和4 EBP1，来调节蛋白质翻译过程。磷酸化了的S6K1抑制IRS 1功能，继 而减弱胰岛素/ PI3K信号传导。hV PS34 已被报道能够感应mTORC 1的有效性。mTORC2亚基包括mTOR、Rictor、 Sin1和mLST8 。mTORC2通过调节PKC和Akt控制细胞的结构和生存。mTORC2 的上游调节尚未研究清楚。图中箭头 表示 “激活”，短横线表示 “抑制”，虚线表示 “结合”。 图片来源： Cell Research 四、几种蛋白激酶抑制剂在治疗心血管疾病方面 的开发与应用 1. 调控Rho激酶的药物 Rho激酶参与多种心血管疾病的发病过程，抑制Rho激酶 能够逆转相应的病理过程，因此，Rho激酶抑制剂的研制和开 发对于诸多心血管病的防治具有重要的战略意义。其中研究较 多的是Fasudil和Y27632 。前者已经作为 “世界首创的蛋白激 酶抑制剂”于1999年在日本上市，用于治疗脑出血后的血管痉 图10 Rho激酶抑制剂Fasudil的化学 挛。Fasudil给药后迅速分配到各组织内，半衰期大鼠为1h， 结构式。 图片来源：/ 猴约114 h 。给药后24 h 内，67% 的药物以原形药或异喹啉的氢 wiki/ Fasudil 1515 生生命命奥奥秘秘wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm 氧代谢产物的形式从尿中排泄。Fasudil 的主要不良反应为 肝功能损害、颅内出血和低血压。Y27632 也能够显著抑制 Rho激酶的活性，10 μM的Y27632对Rho激酶活性的抑制率 可以达到90% 。这些抑制剂都已被用于多种心血管疾病的临 床治疗[45, 46] 。 图11 Rho激酶抑制剂Y27632 的化学结构式。 图片来源：ht t p :/ / w w w .c he md r ug .c o m/ databases/8_0_cmbrqcxhbhj abeiu.html 1.1 Rho激酶抑制剂治疗动脉粥样硬化 在小型猪冠状动脉粥样硬化模型中，用Rho激酶抑制剂Fasudil进行8周的干预治疗，结果发现，Fasudil 组冠状动脉粥样斑块明显消退；而采用非降压剂量的Fasudil则能明显抑制冠状动脉损伤，还能改善内皮舒张 功能和产生超氧阴离子的功能。另外，长期应用Fasudil还能显著抑制心脏同种移植物的血管增厚以及静脉桥 [47, 48] 血管的粥样硬化样改变 。 1.2 Rho激酶抑制剂治疗心肌缺血和心绞痛 动物实验显示，Rho激酶抑制剂Fasudil对慢性心肌缺血和心绞痛也有预防和治疗作用。Fasudil可预 防加压素引起的模型动物ST段持续压低，明显缩小心肌纤维化面积，还能抑制ET- 1、5-HT等诱导的冠脉血 流下降和T波改变，减轻ET- 1等引起的心肌坏死和炎性细胞侵润。在冠脉痉挛性心绞痛患者的冠脉内应用 Fasudil可明显减轻所有患者乙酰胆碱 （Ach ）诱发的冠脉痉挛和心肌缺血，预防胸痛发作。进一步的研究还 证实，Fasudil可能是治疗微血管性心绞痛的有效药物。最近的临床观察表明，Fasudil甚至对稳定型劳力性 心绞痛患者也是有效的。给这类患者服用Fasudil能明显延长最大运动时间，剂量越大效果越好，并且患者对