Ph+急性淋巴细胞白血病.docVIP

Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗进展 周晨燕 朱易萍 母得志 四川大学华西第二医院儿科 610041 急性淋巴细胞性白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤性疾病。随着儿童ALL（cALL）治疗水平的提高，儿童ALL的疗效已取得令人满意的结果，完全缓解（CR）率在95%以上，长期生存率达80-85%，但Ph+ ALL一直是儿童ALL治疗失败的主要问题，它限制了儿童ALL疗效的进一步提高[1]。 1．Ph+急性淋巴细胞白血病的临床特征 Ph染色体是美国宾西法尼亚大学 Nowell等在1960年发现并命名的，是由于9号和22号染色体发生平衡易位，导致位于22号染色体上的BCR基因和来自9号染色体上的c-ABL原癌基因发生异常融合而产生BCR/ABL融合癌基因，编码一个分子量为210Kd的大分子蛋白，称p210BCR/ABL（简称p210）[2]。由于在BCR基因上断裂点位置不同，形成的BCR/ABL蛋白分子量仅为185Kd，称为p185BCR/ABL(简称p185, 或p190)。他们均属受体酪氨酸激酶家族，因可自身磷酸化而具有持续的酪氨酸激酶活性，在体外可使细胞发生肿瘤性转化[3]。 Ph染色体最早在慢性髓细胞性白血病（CML）中发现,为慢性髓细胞性白血病(CML)的标志性染色体,见于约 98%的CML患者。随后，在急性淋巴细胞性白血病中亦发现Ph染色体。成人约20-30%的ALL患者Ph阳性，50岁以上者高达50%以上。儿童ALL中约2%～5%患者Ph阳性[4]。 伴有（9；22）/BCR-ABL异常的ALL是临床预后极差的一种白血病。在儿童中，Ph+ ALL以年长儿为多，且发病时外周血白细胞计数高，贫血较少，形态学分型多为L2型，免疫学表现主要为B系 ALL,其原始淋巴细胞经常共表达髓系抗原，伴有CD34表达是一个预后不良的表现[5]。Heerema等报道在儿童 Ph+ ALL中超二倍体(50)的发生率为13%，具有超二倍体的染色体核型常常提示预后良好[6]。Rieder等报道成人Ph+ ALL中超二倍体也是预后较好的表现[7]。 2．Ph+急性淋巴细胞白血病的经典治疗 2.1异基因造血干细胞移植 (allo-SCT) 目前在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中，具有Ph染色体是治疗失败包括复发的高危因素之一。Ph+ ALL患者应用常规化疗方案的完全缓解率低，国外报道显示Ph+ ALL患者经常规化疗后无病生存期仅为6～10个月[8]。因此，多数研究机构建议Ph+ ALL患者在完全缓解期进行异基因造血干细胞移植(allo-SCT)以达到治愈目的。但是，Ph+ ALL 患者移植后复发率明显高于Ph- ALL 患者，其移植相关死亡率及复发率均可达20%以上[9]。St Jude中心报道初诊时外周血白细胞计数小于25×109/L的 Ph+ ALL患儿化疗的4年无病生存率可达70%以上[10],故目前在儿童Ph+ ALL的治疗中是否首选异基因造血干细胞移植尚存在一定的争议。 2.2 伊马替尼治疗 伊马替尼（imatinib mesylate ，商品名Gleevec, STI751)是一种选择性非受体型酪氨酸激酶抑制剂，作为分子靶向药物，它可在分子水平上抑制BCR/ABL酪氨酸激酶，选择性抑制 BCR /ABL细胞的自我磷酸化及底物的磷酸化、 抑制细胞增殖并诱导调亡[11]。 1998年，伊马替尼首先应用于慢性粒细胞性白血病（CML）的临床治疗，使CML的治疗取得了突破性进展。多数研究表明单用此药绝大部分病人可达临床缓解，且无明显的副作用，因此它已成为CML治疗的首选药物，并被称为CML治疗史上的里程碑。 2004年Champagne等报道了在31例Ph+儿童白血病患者中应用伊马替尼的Ⅰ期临床研究，结果显示其中10例ALL患者的完全缓解率达70%，预期平均生存期约为15个月。其它研究也表明伊马替尼是目前最有效的单药治疗Ph+ALL的药物，也毒性反应极低。对于难治、复发 Ph+ ALL应用伊马替尼治疗缓解率达60%～70% [12]。 2.3 伊马替尼联合常规化疗 为了克服伊马替尼的耐药以及不能通过血脑屏障的问题，多数研究主张在Ph+ ALL的治疗中伊马替尼联合其它常规化疗药物。体外研究证实，长春新碱、α-干扰素与伊马替尼具有协同作用[13]。Thomas等研究发现运用伊马替尼联合hyper- CVAD方案治疗Ph+ ALL患者的完全缓解率、无病生存率及总体生存率均显著高于应用其它化疗方案者[14]。Yanada M等研究报道初诊年龄小于65岁的Ph+ ALL患者应用伊马替尼联合诱导治疗方案，之后交替应用伊马替尼及巩固化疗方案，其完全缓解率高达96%，长期无病生存率明显提高[15]。另外两组临床研究显示伊马替尼联合hyper-CVAD