异种肾移植的研究现状与展望.docVIP

异种肾移植的研究现状与展望 燕翔 丁强 目前随着同种肾移植的不断成功，肾源缺乏越来越成为迫切需要解决的问题,异种肾移植（xeno-renal transplantatiom,XRT）成为克服人类肾源不足的根本途径之一 [1] 。法国的一项调查表明：虽然异种移植会带来复杂的社会与伦理问题，但更多的人支持异种移植[2]。各国学者纷纷投入这方面的研究,1997年中国国家自然科学基金委员会将猪/人异种移植基础研究列为重大攻关项目。然而异种移植带来的各种排斥反应成为限制其临床应用的主要障碍，随着分子生物学及免疫学的飞速发展，异种移植所面临的难题正逐步被克服。 异种器官来源的选择 尽管灵长类动物与人的血缘相近，但它们绝非人类理想的器官捐献者，因为它们常带有对人类易感的病毒，且繁殖周期长，来源困难，更受到高智力动物保护及伦理问题的困扰[3]。相比之下，猪似乎是最佳的选择，它们携带的病原体易控制，且易饲养、繁殖快，并且人类宰食猪历史悠久，全无心理与伦理障碍;更重要的是，猪肾的大小、重量、解剖结构、生理指标与人类接近，它的多乳头肾与人肾有相似的肾小球滤过率、总肾血流量和浓缩能力，血清中电解质浓度和酸碱度也与人相似，猪肾中还有1-(-羟化酶活性，可以像人一样代谢VitD[4]。 二. 异种肾移植的排斥反应 超急性排斥反应（hyperacute rejection,HAR） 普通的猪肾移植给人类，受者体内预存的反应性天然抗体（xenogenic natural antibody,XNA)与猪肾的异种抗原特异结合造成移植肾立即发生不可逆的病理损害，移植肾在数分钟至数十分钟即失活，被认为是异种肾移植的主要障碍。HAR过程有补体参与，补体激活途径既有经典途径,也有替代途径,而主要是通过经典途径激活的[5]。 (1,3半乳糖((-Gal)是主要的异种抗原,它是通过(1,3半乳糖转移酶((-GT)催化生成的,只存在于非灵长类哺乳动物及新世纪猴的细胞表面，人类、类人猿及旧世纪猴细胞表面无(-Gal[6]。Platt等[7]报道猪的血管内皮细胞上有很多糖蛋白带有(-Gal 表位，其中3种糖蛋白序列与人的整合素相似。XNA是受体血清中针对异种抗原的天然抗体,早期研究多认为这种抗体主要是IgG类抗体，目前认为还有IgM类抗体参与HAR,且在最初是由IgM类抗体介导，IgG类抗体则更可能与单核细胞浸润移植物，与HAR之后的排斥反应有关[8]。异种抗原与XNA结合之后激活补体系统，形成膜攻击单位（MAC），破坏异种组织;而补体激活后进一步激活血管内皮细胞（EC），形成微循环广泛微血栓，则是HAR的主要损伤过程[9，10]。 细胞免疫在HAR中常被忽视，Davis等[11]研究表明在没有补体作用的情况下，中性粒细胞在HAR中发挥着重要作用。另外，淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）也参与HAR。目前认为在HAR中细胞免疫反应主要是继续反应，其中CD4+细胞与排斥反应密切相关，抑制中性粒细胞以及抗CD4+抗体的应用可延长移植物的存活。 迟发型异种移植排斥反应（drlayed xenotransplantation rejection,DXR） 若HAR被阻止，但将面临DXR，也称急性血管排斥反应。其定义：异种移植器官血管内皮细胞（EC）激活的持续状态，通过诱导促凝血因子，细胞因子和细胞粘附分子，导致排斥反应，其表现与HAR相同。DXR的机制尚不完全清楚，普遍认为可能是XNA与(-Gal结合后，形成MAC，引起IL-1(释放和持续性EC激活，导致DXR的变化，XNA与EC表面的(-Gal结合后甚至可以直接诱发血管收缩和缺血[12]。Shoskes等[13]认为异种移植种异种MHC抗原可能主要通过间接提呈的方式激活T细胞，有别于同种移植的排斥反应。DXR是导致异种移植器官不能长期存活的重要原因，已受到越来越多的关注。 慢性排斥反应 异种移植的慢性排斥反应研究很少，同样也是同种移植难以克服的困难。多方面研究表明，与慢性排斥反应有关的高危因素有：组织不相容性、延迟移植肾恢复功能、 急性排斥反应的类型、发生时间与次数、CMV感染、病理性脂质代谢异常等。 三.排斥反应的对策 目前临床上尚无有效治疗慢性排斥反应的药物，预防HAR对异种肾移 植有着重要的意义，可以使垂危而又缺乏人肾供体的病人多活数周或数月，以坚持到获得同种移植的机会[3]。目前围绕如何克服HAR的研究取得了令人鼓舞的成就，主要是从受体与供体两个方面出发。 （一）针对受体的策略 1.去除或