核基质与现代医学专题八.docVIP

专题八：核基质与现代医学 1、核基质与肿瘤医学概述 核基质的研究经过20多年的发展,其研究内容远超出了形态学方面的分析。 业已证明：活性转录基因优先与核基质相连；RNA合成和未成熟的RNA拼接位点锚定于核基质；细胞周期进行性调节元件与核基质结合；转录后修饰的蛋白激酶也与核基质相关；Merriman等研究核基质与骨钙素基因启动子的相互作用时发现，一种组织特异性的核基质蛋白NMP2可以和骨钙素基因启动子结合，从而调节基因的转录； 此外，一些重要的抑瘤基因p53，pRb和瘤基因c-Myc的蛋白也是核基质结合蛋白。 新近报道:细胞周期调节蛋白P21/WAF1/CIP1也是核基质结合蛋白。另外，一些DNA肿瘤病毒蛋白HPV E7和EBNA-LP、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3C也属核基质结合蛋白。 这些资料表明，细胞内的许多重要事件与核基质密切相关。细胞发生癌变时，这些重要事件表现更为活跃，同时还伴有一些与肿瘤发生相关的核基质蛋白出现，这为寻找肿瘤特异抗原提供了一条新的途径。 研究表明，细胞在癌变的过程中，其核基质及核基质蛋白会发生形态和生化上变化。这些改变必将导致DNA的拓扑结构及基因与核基质相互作用的改变，相应的改变会反作用于癌变的过程，从而引起一系列相关的连锁反应。由于核基质蛋白本身具有组织特异性，而且这种特异性在癌变后的细胞中更为明显。因此对核基质蛋白的深入研究有助于建立新的肿瘤检测技术和治疗方法。 近年来，活性核基质蛋白成分、结构和功能在肿瘤发生、演进中的作用一直是研究的热点问题之一。 目前的研究主要集中在以下四个方面： 1. 核基质蛋白与肿瘤的发生； 2. 核基质蛋白与肿瘤的演进和转移； 3. 核基质蛋白与肿瘤病理诊断； 4. 核基质蛋白作为肿瘤化疗的靶标。 1.1、核基质蛋白与肿瘤的发生 癌基因的激活和抑癌基因的失活在肿瘤的发生中起重要作用。抑癌基因p53和它的类似物p73可以结合于核基质。DNA损伤后，这种结合增强。p53和核基质的相互作用可以被F-肌动蛋白调节。 抑癌蛋白pRb在细胞增殖和分化的调节中起关键作用，也是一种核基质相关蛋白。核基质蛋白Lamin A与pRb结合，可防止pRb被蛋白酶降解。 研究发现， 15%以上的肿瘤有病毒性因素。整合于肿瘤细胞的病毒基因位于MARs的附近，然而非病毒性肿瘤的基因变化却和这些区域没有显著的相关性。 在食管癌、子宫颈癌等，人乳头瘤病毒E6E7癌基因存在于核基质相关DNA中。整合于宿主细胞的病毒基因可通过MARs控制转录调节，进而引起病毒性肿瘤。 1.2、核基质蛋白与肿瘤的演进和转移 肿瘤的重要特征是演进和转移，也是肿瘤预后不良的重要原因。Spencer等利用乳腺癌进展过程的各阶段系列细胞系，通过双向凝胶电泳对核基质蛋白质和顺铂在原位与DNA产生交联的蛋白质进行了分析，发现乳腺癌的演进与结合于细胞核DNA的NMPs的改变相关。 在结肠癌的肝转移中，Brunagel等发现3种在结肠癌出现的核基质蛋白，也出现结肠癌肝转移的癌组织中，但在正常肝组织和肝细胞中不出现。这些蛋白显示了结肠癌肝转移的特殊性，可能在肿瘤转移中起重要作用。在具有不同转移潜能的黑色瘤细胞系中，EGFR基因片断紧密结合于核基质，它们的结合与黑色素瘤细胞系WM451和WM35具有不同的转移潜能相关。 1.3、核基质蛋白与肿瘤病理诊断 肿瘤病理诊断的主要指标是核形，异常的核形可以看作癌细胞的重要病理特点。核基质是有活力的RNA-蛋白网络，在决定核型方面发挥作用。通过这一蛋白网络，它可以组织染色体结构，参与复制和转录。 进一步的研究发现，参与转录、染色体修饰和选择性剪切的蛋白酶在核基质上有特殊的结合位点。核基质具有组织和细胞的特异性，并且与细胞的转化和分化状态有关。 目前，人们已从结肠癌、膀耽癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌等癌组织或细胞中分离并鉴定出数种与特定组织癌变相关性核基质蛋白成分，核基质蛋白作为肿瘤标志物已经得到认同，成为判断疾病状态的一个有用指标，其中的NMP22已用于膀胧癌的临床诊断。 1.4、核基质蛋白作为肿瘤化疗的靶标 肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，因此肿瘤的治疗也涉及到许多因素。 抗癌药物可通过多种机制来干扰肿瘤细胞的生长和生存。有些抗癌药物发挥细胞毒作用的一个重要机制就是诱导细胞核的损伤，在核基质水平上诱导细胞死亡。 研究表明核基质的多种结构和功能单位可能是某些药物的作用靶点。例如DNA拓扑异构酶II活性药物、烷化剂、离子射线等抗癌药物均优先与核基质靶蛋白相互作用，这也是这些药物发挥抗癌效应的关键之一。正常细胞随机用烷化剂处理时，MARS及其附近的DNA会被选择性的破坏。某些抗代谢药物及抗拓扑异构酶活性药物则主要抑制核基质相关酶的活性。 早幼粒细胞白血病蛋白PML是核基质相关蛋