转移性骨病的生物学和治疗进展.ppt

转移性骨病的生物学和治疗进展 华西医院肿瘤中心化疗科 恶性肿瘤骨转移的现状 1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。 2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。 3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题； 4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。 恶性肿瘤骨转移的现状 1.在晚期乳腺癌可达70%； 2.晚期前列腺癌可达85%； 3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。 4.据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的６３％，对患者是个沉重的负担。 表 现 形 式 成骨性病变 溶骨性病变 骨转移后的危害形式 骨痛 高血钙症 病理性骨折 脊髓神经压迫（瘫痪） 肢体活动受限（运动功能障碍） 总之，影响生活质量，甚至死亡。 骨骼相关事件（ＳＲＥ）skeleton related effects ＳＲＥ的定义是: 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折; 2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗; 3.椎体骨折或压迫; 4.由于治疗骨转移而进行的骨手术; 5.高钙血症。 骨破坏的原因 1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加 2.肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞 破骨细胞活性增加的证据 1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙； 2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。 破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。 破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因 甲状旁腺相关蛋白（parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。 证据有： （1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达； （2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。 可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。 骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。 2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。 1．NKkB、RANK、RANKL 基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。 TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。 阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。 NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。 2.OPG（osteoprotegerin） OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。 3．IL-1β、IL-6、IL-11 IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。 IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。 IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。 有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。 4． MIP-1α（Macrophage inhibitory protein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白） 该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。 5．粘附分子 内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用，αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患