基因突变的分子细胞生物学效应.ppt

持家蛋白的突变　 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。 四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系 同一基因的不同突变产生不同的临床表型 同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。 产生这种现象的原因常常与一种无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）机制有关。已知NMD是广泛存在于真核生物细胞中的一种mRNA质量监控机制。该机制通过识别和降解含有提前终止密码子（premature translational-termination codon，PTC）的转录产物进而防止有潜在毒性的截短蛋白的产生。 同一基因的不同突变可改变疾病的遗传方式 同一基因在不同位置发生基因突变有时会改变遗传病的遗传方式。 突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一 突变应该或不应该引起这样或那样的生化或 临床表型。 第二节 基因突变引起性状改变的分子生 物学机制 先天性代谢病（遗传性酶病） 分子病 一、基因突变引起酶分子的异常 结构基因突变引起的酶结构改变　　 ①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低。④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 调节基因突变引起酶合成速度下降　 二、酶分子异常引起的代谢缺陷 酶的生成和体内酶促反应 膜转运酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。 色氨酸代谢示意图 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 例如：半乳糖血症 体内半乳糖代谢途径 次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症 酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病 苯丙氨酸与酪氨酸代谢 图中：1.苯丙酮尿症缺陷部位2.尿黑酸尿症缺陷部位3.白化病缺陷部位 酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成 图中：①17α-羟化酶；②17,20裂解酶；③11β-羟化酶 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成 。 例如：先天性肾上腺皮质增生症 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。  三、非酶分子缺陷而导致的分子病 基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而导致性状的改变，甚至疾病的发生。 非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。 分子病 基因突变还可以通过影响非酶蛋白分子（运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白 ）的结构和数量，从而改变机体细胞的生物学性状，并最终导致机体遗传性状的异常，为分子病（molecular medicine）。 The End 医学遗传学 基因突变的分子细胞生物学效应 Effects of Gene Mutation on Cells 基因突变→蛋白功能改变→细 胞效应→性状改变 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。 第一节 基因突变引起蛋白功能异常 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系  一、基因突变导致异常蛋白的生成 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变与