生物制药工艺学 教学课件 作者 吴晓英 主编 郭勇 主审 第十一章 手性药物.ppt

尚辅网 尚辅网 尚辅网 包结拆分法的一般过程： 尚辅网 色谱拆分法： 分析级水平和制备级水平。 分析级水平：气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)、超临界流体色谱(SFC)、毛细管电泳(CE)等 制备级水平：高效液相色谱（广泛）、模拟移动(SMB)技术（工业化成熟、前沿） 手性药物 尚辅网 色谱拆分法： 手性药物 与手性固定相/流动相相互作用的不同 GC（固定相） HPLC（固定相/流动相） 对映体 非对映体 毛细管电色谱 毛细管凝胶色谱 分子形状 尚辅网 手性药物 移动床色谱：移动床分成4个区域，原料（A +B，A为弱吸附组分，B为强吸附组分）从Ⅱ、Ⅲ区之间连续进入，流动相由下往上移动，固定相以介于A和B 之间的速度向下移动，最终从两个出口可以分别得到纯的提取液（Extract）B和提余液（Raffinate）A 尚辅网 3、手性源技术：是从天然存在的光活性化合物中获得，或由天然来源的手性物质经化学改造或定向合成，得到目标手性化合物。 引入新的功能团 (+)-樟脑 手性源定向合成 左氧氟沙星 手性药物 尚辅网 4、生物催化：利用某种生物材料（主要是酶或微 生物）来催化进行某种化学反应。 选择性生物催化 — 特点 — 高度的立体选择性 — 化学选择性 非对应地选择性 严格的区域选择性 面选择性 对映体异构体选择性 手性药物 尚辅网 生物拆分 手性药物 尚辅网 生物合成： 1、水解反应 ；2、氧化-还原反应；3 、碳-碳键不对称合成。 经典的实例：固定化细胞法生产L-天冬酰胺； 酶法生产L-赖氨酸。 手性药物 尚辅网 手性药物 尚辅网 手性药物 尚辅网 5、不对称合成：1、直接不对称合成；2、天然手性化合物改造法。 不对称氢化反应：2001年，诺贝尔奖，经典催化剂 二膦配体与铑或钌络合物。 L-苯丙氨酸 L-多巴、S-萘普生 手性药物 不对称氢化 尚辅网 手性药物 尚辅网 * 劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。 对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。 在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。 外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体，要分别研究。去除分子中不必要的手性中心，可有效减少相应的工作量。 手性药物研究中实际考虑因素 尚辅网 * 5.手性药物的发展 2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W. S. knowles)、日本化学家野依良治(R. Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。 尚辅网 * 尚辅网 * 世界手性药物销售趋势图 尚辅网 * * 尚辅网 * “苦” “甜” 尚辅网 * 3.一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine） S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。 尚辅网 * 4.两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。 尚辅网 * 5.对映体作用的互补性 普萘洛尔的S-(-)-对映体的?受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。 尚辅网 * 手性药物 尚辅网 * 3.手性药物的药代动力学 3.1 手性药物的吸收 3.2 手性药物的分布 3.3 手性药物的代谢作用 3.4 手性药物的排泄 尚辅网 * 药物在体内的吸收、分布、代谢、