生物利用度与生物等效性评价.ppt

剂量的确定 以临床用剂量为准。 研究条件 受试者的饮食：统一饮食 制剂：包括标准品和样品 分析方法 ：专属性强、灵敏度高、误差小 测定方法 血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法。 影响药物吸收、分布、代谢和排泄的各种因素都可影响生物利用度。如药物在胃肠道分解；肝脏的首过作用；年龄；疾病；种族等。 三、影响生物利用度的因素 多剂量给药，通常是待体内血药浓度达稳态后，在一个给药间隔内取样，按单剂量给药处理，此时C0≠0，C0=C稳态。 因是在一个给药间隔内取样，所以没有Ct/K这一项，直接用梯形法即可求出AUC。 四、多剂量给药的生物利用度 五、缓释控释制剂的生物利用度研究 缓释控释制剂的生物利用度研究目的是证明研制的缓释控释制剂与普通制剂的生物利用度相等，或与被仿制的缓释控释制剂生物等效；考察缓控释特点，检查药物的释放有无突释现象。 缓释控释制剂的生物利用度研究需要进行单剂量试验与多剂量试验。 1.单剂量试验 单剂量试验的设计与普通制剂相同。单剂量试验考察缓释控释制剂体内药物释放行为，评价与参比制剂比较的吸收速率与吸收程度的差异，确认受试制剂的缓、控释药动学特征。 2.多剂量和稳态研究 多剂量稳态研究用于考察在连续给药的条件下，受试药物吸收速率、吸收程度及血药浓度波动情况，并与参比制剂进行比较。 受试制剂采用拟订的用药剂量与方案。每日给药一次的制剂应禁食过夜（空腹10小时后）服药，服药后继续禁食2小时；每日服用二次的制剂，早晨一次服药应在禁食过夜后服用，服药后继续禁食2小时，晚上一次应在餐后2小时服药，每次用150～200ml水送服。连续给药，在达到稳态后的最后一次给药前，应至少连续测定三次谷浓度，以证明受试者血药浓度是否达到稳态。连续三次谷浓度的采样时间应固定在每天的同一时间，一般为每天早晨给药前。 达稳态后，在一个给药间隔内采足够的血样，使能充分表达生物利用度参数，测定血药浓度，进行参数计算与数据分析，并计算各个受试者血药浓度的波动度（DF）。 3.高脂饮食影响试验 高脂饮食影响试验用于考察餐后服用试验制剂与参比制剂后，吸收速度与程度是否等效，评价食物对生物利用度的影响。 FDA高脂早餐： 两个白脱煎鸡蛋、两片咸肉、两盎司土豆泥和240ml全脂奶。 受试者随机分成六组，每个受试者都受到3种食物/药物形式的处理：A、空腹服用受试制剂；B、高脂饮食+受试制剂；C、高脂饮食+参比制剂。 给药时受试者至少禁食10小时，食用高脂早餐，然后立即用250ml水送服受试药品，空腹组及其它试验要求同普通制剂的生物利用度试验。 六、生物等效性与生物等效性评价方法 在临床上常有这样的现象，两种制剂其实验测得的生物利用度相同，但治疗效果却大不一样。 例:某两种制剂其C-t曲线如图： c t a b AUCa=AUCb MEC 但从曲线可以看出：制剂a的疗效比制剂b好，因为MEC以下的药浓无疗效，所以单纯用AUC来比较结果不准确，因此提出了生物等效性的概念。 药剂等效性：相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。 药剂等效性是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。 生物等效性：是指药物制剂的临床疗效、不良反应与毒性的一致性。 即同一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度研究，评价同种药物不同制剂内在质量是否相等。 目前科学界已公认，用生物等效性来评价制剂的治疗等效是最合适的标准。生物等效性是药政管理部门批准新药的重要依据。 生物等效性评价方法 目前SDA规定的新药生物等效性评价方法有两种： 临床随机对照试验（≥ 100对病例） 及生物利用度试验（≥ 18例受试者） 1.临床随机对照试验评价方法 在药物临床试验中，给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异来进行评价。 优点：直接、简单 缺点：受试者例数多，实验周期长，成本高；不易克服个体差异对结果的影响。 通常在上升到MEC的时间和下降到MEC的时间内计算曲线下面积来计算生物等效性。 C C t t MEC MEC a