盐酸阿洛司琼合成工艺改进.docVIP

盐酸阿洛司琼合成工艺改进 摘　要 目的: 改进盐酸阿洛司琼的合成工艺, 以利于工业生产。方法: 以 2, 4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、 3- b ]吲哚-1-酮, 然后甲基化, 再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果: 制得合格的盐酸阿洛司琼, 总收率38%。结论: 经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。 关键词　 盐酸阿洛司琼; 合成; 工艺; 改进 1　前　言 盐酸阿洛司琼(A lo set ron, I)化学名为 2, 3, 4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑4-亚甲基) -1H-吡啶骈 [ 4, 3- b ]吲哚-1-酮盐酸盐, 是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药, 于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市, 上市后曾因引起严重的便秘而被撤销, 因其不可替代的治疗作用, FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。 文献报道的阿洛司琼合成有多条: 路线一是2, 4-哌啶二酮与N -甲基苯肼缩合、 环合, 与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得, 本法缺点是 4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得, 路线较长, 且用到钠氢, 操作条件苛刻, 成本高; 路线二是以2-(1-甲基)吲哚-2-乙胺和 4-氯甲基-5-甲基咪唑的N -磺胺保护物为原料,经N -保护、强碱性条件缩合, 水解, 去N -磺胺保护等多步反应制得, 起始原料制备工艺复杂, 过程中用到三氟醋酐, 钠氢, 光气, 三氯化铝等多种成本较高或毒性、 腐蚀性很强的试剂; 路线三前几步反应同路线一, 只是缩合后与碘进行自由基碘代, 水解, 再在醋酸铅、 三苯基膦和一氧化碳存在下环合, 水解而得, 路线长, 收率低, 试剂成本高, 且有重金属污染。 文献报道的合成路线是以 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯(II)与N -甲基苯肼缩合得到 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III ) , 再采用 Fis-cher 吲哚合成法在硫酸中环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[ 4、3- b ]吲哚-1-酮(IV ) , 然后与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼(见图 1)。该路线步骤少, 条件较温和,收率较高, 有工业生产潜力。但原工艺中 II与N -甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠溶液调至中性, 其反应时间较长; 我们在实验中革除加碱中和的步骤, 使反应在酸性条件下顺利完成, 简化了操作简单。III的环合按文献在浓硫酸中进行时有剧烈放热现象, 容易冲料, 后处理时反应混合物难于分散, 放热也很剧烈, 操作极为不便, 经试验, 我们选择在硫酸-醋酸混合溶液中反应, 可有效避免冲料现象, 且使加料、 后处理操作易于进行。经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。 合成路线 2　实验部分 1) 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III ) 将 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯[4 ]( 87 g, 0.45mo l)溶于水(350m l)中, 搅拌下慢慢加入(38m l)浓盐酸(溶于 100m l 水中) , 外温 110℃回流 1 h, 冷至室温, 加入 95%乙醇(150 m l) , 慢慢加入N -甲基苯肼(55 g, 0.45 mo l) , 继续搅拌, 渐有固体析出, 1 h后补加水(200m l) , 滤出固体, 乙醇重结晶, 干燥, 得浅黄色固体(III ) (86 g, 86% ) ,mp: 164-165℃。 3) 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[ 4, 3- b ]吲哚-1-酮( I V ) 冰水冷却搅拌下, 将III(76 g, 0.35 mo l)与醋酸(150m l)混合, 慢慢加入到浓硫酸(150m l)中(控制温度不超过 20 ℃) , 加毕, 室温搅拌过夜, 冰水冷却下慢慢倒入 2 mo l/ L 氢氧化钠(1.35 L )中, 搅拌 30m in, 过滤, 水洗, 乙醇重结晶, 真空干燥, 得浅黄白色固体(IV) (48 g, 68% )mp: 240-242℃(文献[3 ]240～ 245 ℃)。 5) 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-2-[ (5-甲基-1H-味唑-4-基) 甲基]-1H-吡啶并[ 4, 3-b ]吲哚-1-酮盐酸盐(盐酸阿洛司琼) 将IV (50 g, 0.25 mo l)、 p -T sOH·H2O (45 g,