《药物合成反应》第章酰化反应.ppt

Prentice-Hall ?2002 Chapter Third Acylation Reaction 概 述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义：药物本身有酰基；合成手段 常用的酰化试剂 酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 ? ?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴ RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物） H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例： 第一节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能) 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇 催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 例 (4) DCC 二环己基碳二亚胺 例： （5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯） 例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： 碱催化机理： 例： 例：局麻药丁卡因 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯 (3)羧酸三硝基苯酯 (4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 书上例子 3）酸酐为酰化剂 ① H+ 催化 ② Lewis酸催化 ③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化） 例 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 其它 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化 4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 ,制备方法： 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第二节 氮原子上的酰化反应  比醇的反应更容易，应用更广 1. 羧酸为酰化剂