2011级生物工程药物化学第十一章_激素.ppt

第三节 甾体激素 甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。 发展历程 30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化 甾类药物的命名 指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α 或 β构型 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束 一、甾体雌激素（Estrogens） 雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。 主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。 发展 雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3 雌二醇由睾酮芳构化得到 二、非甾体雌激素及抗雌激素 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的 发展 1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物 蛋白同化激素 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。 甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性 雄性激素的构效关系 具有5α-雄甾烷的基本母核，甾类骨架是必须的 17β-羟基对雄性激素的活性是重要的 孕激素的构效关系 避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 主要用于妇女 临床上长期使用，安全、有效 概况和发展 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，肾上腺皮质是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。 早在1937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松. 糖皮质激素 为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 化学结构改造 C-21酯衍生物（如：醋酸氢化可的松） D环（C16 羟基化） 常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应 第六节 甾类药物的合成 甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -----仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 ------以植物皂甙为原料的半合成法 治疗前列腺增生药物 前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过5百万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长， 5α-还原酶的活性逐渐增加，这种酶可以使睾丸素转化为二氢睾丸素（DHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。 非那甾胺（MERCK公司的“保列治”）通过选择性抑制5α-还原酶成为新型的治疗前列腺增生药物。 七、 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids） 盐皮质激素 醛固酮 醛固酮（半缩醛式） 去氧皮质醇 氢化可的松 可的松 醋酸氢化泼尼松 A 环（