2011药物化学讲义19-27章.ppt

齐留通 考点：1.结构有一个手性碳，其两个对映体活性相同。 2.N-羟基脲是活性基团，苯并噻吩部分提供亲脂性。 3.第一个5-脂氧合酶抑制剂，不适用急性发作，有 潜在的肝毒性。 4.代谢主要产物为无活性的葡糖醛酸苷化物，葡糖 醛酸苷化有立体选择性，S异构体代谢和消除迅速。 5.药物相互作用：齐留通增加普萘洛尔、茶碱、华法 林在血浆中浓度。 * 调血脂药及抗动脉粥样硬化药： 可从三个方面入手：1.减少胆固醇的吸收 2.减少脂类的合成 3.促进脂质的代谢 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂：词干“他汀” 洛伐他汀 考点：1.①多氢萘和六元内酯 ；②8 个手性中心，右旋（＋）体。 2. ①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃） ② 酸碱催化，内酯水解，成羟基酸， 羟基酸是体内产生作用的形式，也是代谢生成活性产物。 辛伐他汀 考点：1.洛伐他汀改造得到，多氢萘和内酯， 侧链羧基多一个甲基。 2.内酯水解开环产生活性。 氟伐他汀 考点：1.第一个全合成的他汀类药物。 2.用芳环（吲哚）替代洛伐他汀 分子中的双环，并将内酯环打 开得到的羟基酸,非前药，直接 产生活性。 3.水溶性好 共同考点：1.全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。 2.具有二羟基戊酸侧链，非前药，直接产生活性。 3.不同：刚性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。 4.用途：阿托伐他汀钙适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后， 瑞舒伐他汀适用于经饮食控制不能控制血脂异常。 小结：构效关系 1.来源分两类：微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，含多个手性中心的氢化萘环。全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，含氮杂环 2.具有二羟基戊酸（或其内酯环） 3. 3,5-二羟基羧酸是酶抑制活性的必需结构，内酯须经水解才能起效，是前药 4. 3,5-二羟基的绝对构型一致。 10.4-氟苯基与中心芳环不能共平面。 5. 改变 C5 与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。 6. 在C6和 C7 间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利 为其他环系时，双键对活性有利。 7.十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低 8.洛伐他汀在羧基侧链 2位引入甲基可增加活性。 9.环B中 W、X、Y 可为碳或氮，n为0或 1。（即是五元或六元杂环）。 苯氧乙酸类药物：调节血脂药 氯贝丁酯 考点：1.酯，无色至黄色的澄清油状液体，有特臭。 2.第一个临床应用的苯氧乙酸类药物，前药，体内转化为 氯贝丁酸而产生作用。 3.不良反应较多，如致心律失常作用，死亡率高 提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的导化合物。 非诺贝特 考点：1.与氯贝丁酯结构的区别，是增加苯甲酰和甲基。 2.体内代谢生成非诺贝特酸起作用。 吉非罗齐 考点：1.非卤代的苯氧戊酸衍生物 ，非酯类（对位取代及氯非必需） 2.显著降低甘油三酯和总胆固醇。 小结：苯氧乙酸类的构效关系： 1.基本结构芳基和脂肪酸，异丁酸结构是活性基团，异丁酸的羧基可以酯形式存在。 2.芳基亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。 3.大部分在苯环对位都存在氯。 抗心绞痛药 硝酸甘油 考点：1. 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 2.黄色油状液体，吸收空气的水成塑胶状 3.遇热或撞击易爆炸，以乙醇溶液保存。 4.碱性条件迅速水解，生成甘油和恶臭丙烯醛 5.代谢产物是 1,2（和 1,3）甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油 硝酸异山梨酯 考点：1. 异山梨醇的 2 位、5位 二硝酸酯。 2. 遇热易爆炸（共性）。 3.效果比硝酸甘油更显著，舌下含服5min