中国药科大学药剂学 第十三章 制剂新技术.ppt

制剂新技术涉及内容广泛，种类繁多，概括可分为三大方面： 1.提高疗效（提高生物利用度、靶向性等） 2.降低毒副作用（速释、缓控释、靶向性等） 3.增加稳定性（包衣、包合等） 本章主要叙述3种较成熟的制剂技术： 1）固体分散技术 2）包合技术 3）微囊技术 第一节 固体分散技术 一、概述 1.定义： 固体分散体（Solid dispersion）： 固体药物高度分散在固体载体(或基质)中形成的分散体系。药 物分散状态包括分子、胶态、无定形、微晶等状态。 该技术成为固体分散技术。 2.特点： 1）比表面↑→吸收↑，AUC↑ 2）水溶性载体→溶出度↑（速释） 3）难溶性载体→溶出度↓（缓释） 4）掩味，提高稳定性，降低毒副作用（分散度高） 5）液体药物固体化等（如陈皮油） 缺点：易老化（硬度增加，结晶变大等)。 3.分散物分类： 1）固体溶液（solid solution）——分子态 特点：分散程度高，增溶特性强。 2）简单低共熔物（eutictic mixture）——微晶态 注：低共熔比例时，增溶能力最大。 3）共沉淀物——胶态或无定形（PVP，枸橼酸，蔗糖等）。 注：一种固体分散体中通常几种类型共存——与药物/载体比例和制备方法有关。 如氢氨噻嗪/尿素 5：95——共沉淀物＋固熔体 32：68——共沉淀物＋分子复合物 二、载体材料 1.水溶性载体 1）PEG（常用4000和6000，熔点低，可阻止凝聚）——熔融法 2）PVP（熔点高，有抑晶作用，k30、15、90型为主） ——溶剂法 3）表面活性剂（如poloxamer188等）——熔融或溶剂法 4）有机酸（枸橼酸、琥珀酸等－低共熔物）——不适于酸敏感药物 5）糖和醇类（右旋糖苷、甘露醇等）——适于剂量小、熔点高的药物 6）其它（淀粉、微粉硅胶、尿素等）——溶剂法 2.难溶和肠溶性载体 1）难溶性材料： EC——常用缓释材料，溶剂法 脂质材料（胆固醇，棕榈酸甘油酯等）——熔融法 Eudragit E、RL、ES——PVP/PEG调释药速度 2）肠溶性材料： CAP、HPMCP（如硝苯地平）、HPMCAS、CMEC 丙烯酸树脂（Ⅱ、Ⅲ） 三、常用制备技术——制备工艺主要取决于载体和药物性质 1.熔融法（适合低熔点载体，如PEG） 基本工艺：载体+药物→加热熔化→溶解药物→骤冷→粉碎过筛（即得） 适于：热稳定药物，方法简单经济。 载体：PEG, poloxamer，枸橼酸等。 2.溶剂－熔融法（若药物不溶于载体，则先溶解药物后加入载体） 特点：尤适合液态小剂量药物（50mg）；药物溶液10%；混合时应搅拌均匀（防析晶）。 3.溶剂法（适合高mp载体，如PVP） 基本工艺：载体+药物+溶剂（乙醇）→加热溶解→（除去溶剂）干燥→粉碎过筛（即得） 若除去溶剂采用喷雾（冷冻）法，则称溶剂—喷雾（冷冻）法 特点：适合热不稳定药物，工艺较烦琐、成本高、有溶剂残留，易转晶。 4.研磨法 机械损耗大，分散体不均匀，效率差。 常用载体：MCC,乳糖，PVP,PEG等。 5.其他：双螺旋挤压法等。 制备过程中需注意事项： 1）适于小剂量药物：随着载体量增加，药物分散以微晶→无定型→分子型存在；分子型分散需载体量一般是药物的3倍量以上；分散体中液态组分一般10% 2）老化：贮存过程易发生“老化”→溶出度↓→AUC↓ 主要原因：转晶或晶体长大（粗化） 一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定质标 四、固体分散体的确证 1）药剂学方法 溶解度和溶出度测定 2）电镜观察 3）分析手段 热分析 X-衍射 IR、NMR 五、速释、缓释原理 1.速释原理 1）高度分散性（Noyes－Whitney方程）→比表面积↑→溶出度↑ 2）↑润湿性→溶出度↑ 3）抑晶性——延缓药物析晶(如PVP) →无定形分散→ ↑吸收。 2.缓释原理 降低了水溶性药物与溶出介质的接触机会，增加了药物扩散的难度，或延缓了药物溶出的时间，从而表现出缓释作用。 第二节 包合技术 一、概述 1.定义： 包合物（inclusion compound）： 一种分子被保藏在另一种分子的空穴结构而形成的具有独特形式的复合物。 包合技术： 一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。 2.特点： 1）提高溶解度、生物利用度 2）降低毒副作用、挥发性 3）液体药剂固体化（增加稳定性） 4）掩盖不良嗅味等 3.分类： 1）根据主体分子构成可分： 多分子 单分子——管状空洞环糊精 大分子包合物（或分子筛包合物）—