沈阳药科大学_药剂学课件_固体分散技术.ppt

第四篇 制剂新技术与药物新剂型 第十八章 制剂新技术 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。 将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。 制成固体分散体的目的： 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； 控制药物释放； 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； 使液体药物固体化； 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化增加药物的稳定性。 二、载体材料 固体分散体所用的载体材料可分为：水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。 （一）水溶性载体材料 1.聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG）是最常用的水溶性载体之一，是一大类结晶性高分子聚合物的总称。最适合用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55~65℃），毒性小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。单用PEG6000作载体，则固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。 2. 聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物、无毒、易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点较高，不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。如尼莫地平—PVP固体分散物[7]能显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平。 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，是较理想的速效载体材料。其特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188（poloxamer188），为片状固体、毒性小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法和溶剂法制备固体分散体，可大大提高药物的溶出速率和生物利用度。 4．有机酸类 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 5．糖类与醇类 糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 它们的特点是水溶性强、毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6．其它亲水性材料 一些常用的固体制剂优良辅料，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉硅胶等也可用作固体分散体的载体。 它们具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此类固体分散体可采用溶剂分散法制备。 （二）难溶性载体材料 1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类 1．纤维素类 常用的是乙基纤维素（EC），它只能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、无毒、无药理活性，是一种理想的不溶性载体材料。多采用溶剂分散法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散体： EC的用量和粘度对药物的释放速率均有影响，尤其是EC的用量影响更大；药物释放的机理是扩散控制。 加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更为理想的缓控释效果。 2．聚丙烯酸树脂类 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂（商品名：Eudragit，包括RL和RS等几种型号）。 此类产品在肠液中不溶，在胃液中可溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 3．脂质类 脂质类材料（如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等）也可作为载体制备缓释的固体分散体。应采用熔融法制备。 这些脂质类载体可降低药物的释放速率达到缓释的目的。也可加入PVP、表面活性剂、糖类等水溶性材料，以调节释放速率，达到满意的缓释效果。 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 1．纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，它们不溶于胃液，但均能溶于肠液中。 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的疗效（即生物利用度较高）。 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果。 2．聚丙烯酸树脂类 常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5hr释药50%, 8h释药近于完全。 三、固体分散体的类型 （-）固体溶液（solid so