第7章-药剂学.ppt

第二节 制剂设计的基础 一、给药途径和剂型的确定 （一）根据临床需要确定给药途径和剂型 2. 注射给药：可通过皮下、肌肉、和血管给药，起效快速、疗效确切，适用于急救或快速给药 注射剂设计要求： 溶液剂、乳剂、混悬剂等形式的注射剂，药物应稳定 不稳定的需制成冻干或无菌粉末 需长期给药时，可采用缓释注射剂 4) 无菌、无热原、刺激性要小 （二）根据药物理化性质确定给药途径和剂型 药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。 把握药物的理化性质 找出制剂研发的重点 选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺 充分考虑药物理化性质的影响，尤其是溶解度、脂溶性和稳定性。 1. 溶解度：易溶于水的药物可制成各种剂型（液体、固体）；难溶性药物不宜制成溶液剂、注射剂 2. 油/水分配系数（脂溶性）：透过生物膜的转运和吸收；包含两相溶剂系统的制剂处方设计及制备 3. 稳定性：稳定性较差的药物不宜制成溶液剂，可考虑制成相对稳定的剂型（固体剂型、包衣） 二、制剂设计的基本原则 安全性（Safety)： 毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。应提高药物治疗的安全性，降低毒副作用和刺激性 紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油为增溶剂制成注射剂，刺激性大；制成紫杉醇脂质体制剂，可避免使用增溶剂 TI小的药物可设计制成控释、缓释制剂 治疗指数 TI＝（半数致死量LD50)/(半数有效量ED50) 2. 有效性（ Effectiveness ）： 生理活性高的药物，若制剂设计不当，有可能体内无效。 药物的有效性与给药途径、剂型及剂量等有关。药物发挥疗效往往受到剂型因素限制。 硝酸甘油舌下、透皮、口服途径及剂型 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。 难溶性药物可加入增溶剂、助溶剂或用潜溶剂，制成固体分散体，进行微粉化，制成乳剂等增加溶解度与溶出速度，促进吸收，提高生物利用度 3.可控性（controllability） 制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。 可控性：制剂质量的可预知性与重现性。 可预知性：按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。 重现性：质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。 一般制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。 5. 顺应性（ compliance ）：病人或医护人员对所用药物的接受程度 体现在使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多方面 开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。 对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。 6.其他：成本、工艺简化等 剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生，延长药物临床应用周期 （三）皮肤、粘膜给药制剂 药物的分子量、油/水分配系数为主要影响因素，剂型中加入吸收促进剂可增加吸收，或采用离子导入、超声波等物理手段促进吸收 四、制剂的评价与生物利用度 1. 药理毒理学评价：急性毒性、慢性毒性、三致（癌、突变、畸）、过敏性、刺激性、依赖性 2. 药效学评价：根据适应症进行相应药理学试验评价。已有原料药上市的制剂免做 3. 药物动力学与生物利用度：改变剂型不改变给药途径的新制剂（不要求做临床）应进行生物等效性试验；缓控释制剂应与普通制剂进行动物体内单次与多次给药的比较。 生物利用度（BA）：是指剂型中的药物被吸收进入血液的速率和程度。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 生物等效性（BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 生物等效性研究方法: 体内和体外方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。 生物等效判断标准：经对数转换后的受试制剂的AUC0→t 在参比制剂的80％-125％范围， 受试制剂的Cmax 在参比制剂的70％-143％范围 。 2. pKa测定：滴定法（电导法、分光光度法、溶解度法） Handerson-Hasselbach公式： pH = pKa + log[A-]/[HA] --------弱酸性药物 pH = pKa + log[B]/[BH+] --------弱碱性药物 意义： 1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。