第三章 药物化学.ppt

* 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 Site-directed drug delivery 由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site-specific drug release 细菌 大肠抗炎 抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 前药 原药 ADEPT的酶系 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 ?-内酰胺酶 ADEPT－?-Lactamase 癌细胞 单抗 ?-内酰胺酶 软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程 孪药 Twin drugs 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药设计的目的主要有两种 一是将两个相同作用的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，产生更强的作用或协同作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。例如由乙酰水杨酸（Acetylsalicylic　　Acid）和对乙酰氨基酚（Paracetamol）缀合成副作用较小的贝诺酯（Benorilate）。 二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。例如由泼尼松龙（Prednisolone）和苯丁酸氮芥（Chlorambucil）缀合成抗肿瘤药泼尼莫司汀（Prednimustine），选择性提高，毒性降低。 Benorilate Prednimustine 孪药设计的方式也有两种。一是采用制备前药的手段，使孪药进入体内后裂解为两个原药，例如上述贝诺酯。二是在体内不裂解的方式，例如将血管扩张剂肼屈嗪（Hydralazine）与β受体拮抗剂拼合起来，综合了两者作用的普齐地洛（Prizidilol）。  Prizidilol 双分子孪药 药效结构的拼合 * Media distinction, drugs,pharmaceutics * That fuss * 通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。 * 紫杉特尔不会致畸。在体外，对心脏细胞的毒性以及对淋巴细胞的抑制作用均小于紫杉醇。 * 氟伐他汀（fluvastatin）是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，可将hmg-coa转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。与已上市的天然或半合成hmg-coa还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。  * 金环蛇毒; 类凝血酶;河豚毒素 ;蜜蜂神经毒素 * 环氧合酶是前列腺素合成的限速酶 * 血管紧缩素转化酶抑制剂 * 卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通) Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomi