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乌苯美司加改良VAD方案治疗 26例浆细胞骨髓瘤患者疗效观察 王晓英，浙江医学，2003，25（8）：505-506 浙江诸暨市人民医院血液科 26例MM患者，随机分为两组 观察组（13例）：改良VAD方案+乌苯美司（30mg/d po） 持续应用3m以上，缓解后用COP方案+乌苯美司 （30mg/d po持续服用） 对照组（13例）：VAD方案+马法兰（8mg/d po 7d）诱导缓解，维 持治疗用COP方案+马法兰（ 8mg/d po ） 结果：观察组CR69.2%，PR84.6%，5年生存率69.2%； 对照组CR38.4%，PR69.2%，5年生存率38.4%； 各项指标均有显著性差异（P＜0.05） 结论：乌苯美司不良反应程度轻，诱导缓解率高，可明显延长患者生存 期，值得进一步探讨。 谢 谢！ 乌苯通过双重机制发挥作用： 抑制————CD13————达到靶向抗癌作用 增强————免疫调节————提高肌体免疫力 * 乌苯导致人白血病细胞凋亡的研究 * * 除KG1细胞外，其他5种都能被Ube抑制。P39/TSU、HL60和U937高度敏感，半数抑制浓度（IC50）接近临床上口服Ube 30 mg时的血浆峰浓度（2.2μg/ml）。除K562细胞外，其他细胞都高表达CD13，但本次实验并没有观察到CD13表达和对Ube的敏感性之间有明显的相关性。KG1高表达CD13，但Ube对其生长抑制作用小。 CD13表达可能部分与细胞对Ube的敏感性有关，但是CD13表达和细胞对Ube敏感性之间的关系并不清楚。 * 为证实Ube通过诱导凋亡、抑制生长，作者定量检测了5个Ube敏感细胞系产生的DNA片段。不同浓度的Ube处理96h后，定量检测实验细胞系产生的DNA片段。 Ube 诱导U937、HL60和THP-1产生DNA片段作用很强，P39/TSU则很弱。这可能意味着Ube对P39/TSU和K562细胞生长抑制作用的机制并不仅仅是因为凋亡的存在。 * DNA片段产生量与Ube浓度、作用时间呈依赖关系。在临床应用中，Ube给药剂量应该比目前的30mg/天更高，而且给药次数应该增加 。 * 用Ube处理48h后检测DNA梯状条带，延长培养时间至96h，在低剂量时就能很强地诱导DNA片段形成 。 * caspase-3样活性与Ube的浓度、作用时间呈依赖关系，且在24小时达高峰。百士欣甲酯，是百士辛更强的疏水衍生物，和百士欣相比，能在较低的浓度下更快的激活caspase-3。 * Ube诱导凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制，Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的选择性抑制剂，这说明caspase家族可能参与了Ube诱导凋亡的机制。 * * Ube（0.1μg/ml）对HL-60细胞表现出显著的生长抑制作用。 Ube（1μg/ml）对HL-60R细胞也表现出生长抑制作用，而在浓度0.1μg/ml则未出现。对两种细胞而言， Ube对其生长抑制作用是剂量依赖性的。 HL-60R 细胞与HL-60 细胞相比, 氨基肽酸N(CD13) 呈低水平表达,CD13 阳性细胞数量较低。 HL-60R是一种对DMSO和TPA分化诱导作用耐受的细胞。 * 与Ube （10 μg/ml）共孵育1和3小时后， HL-60、 HL-60R细胞表型发生变化。HL-60细胞CD13/氨基肽酶N 1小时后升高，3小时后降低；HL-60R细胞CD13/氨基肽酶N表达1小时后升高， 3小时后降低。 * Amastatin A:抑氨肽酶A Antipain:抗蛋白酶素 Chymostatin:糜蛋白酶抑制素 Leupeptin:亮肽酶素 Pepstatin:胃酶抑素 四氮唑蓝(NBT)还原实验 加乌苯提高了ATRA对细胞的分化率，而且成剂量依赖关系 * * Ube单用即使在高浓度也不能诱导NB4细胞分化，在加10-7M ATRA时， Ube（0.1－1000ng/ml)可增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用。□■：乌苯美司异构体，失活的乌苯美司类似物 同时有乌苯和ATRA时细胞分化率最高 * * WM-15不能增强ATRA诱导NB4细胞分化作用。WM-15是CD13的拮抗剂加WM-15时乌苯无增强分化率的作用，说明乌苯是通过CD13发挥作用的。 乌苯上调对免疫有增强作用的因子，下调降低作用的因子，达到增强免疫的作用。 * 结 论 Ube通过抑制血管内皮细胞CD13的表达，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。 乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用中国医药工业杂志，1995