固相有机合成.ppt.ppt

四、固相法在多肽合成领域的应用 　 多肽合成的化学方法是有机合成和药物合成的一个非常特殊的分支。化学多肽合成，是按照设计的氨基酸顺序，通过定向形成酰胺键方法得到目标分子。从理论上讲这并不复杂，但实施起来却非常困难。简单的羧酸与胺之间形成酰胺键,一般是先将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物(如酰氯或酸酐) 再与胺作用，或者在反应体系中加入缩合剂。 氨基酸之间形成酰胺键情况则复杂得多，每一个氨基酸既含有氨基，同时又含有羧基。如果将一种氨基酸的羧基活化，则其可以和同一种或另一种氨基酸分子的氨基反应；如果将几种氨基酸混合在一起，加入缩合剂，则只能得到由具有多种不同氨基酸顺序的多肽组成的混合物。 随着肽链的增长，副产物更多，合成将更困难。 Merrifield创建并发展了多肽的固相合成方法之 后，多肽研究领域发生了划时代的变化。固相方法以快速简便的操作和高产率显示了无可比拟。的优越性，应用这一神奇的方法几乎可以随心所欲地合成任何多肽。其基本原理如下图所示: 用固相方法合成具有特定氨基酸顺序的多肽必须满足3 个条件： 1、通常把要合成多肽的羧基端键合到固相载体上，然后从氨基端逐步增长肽链； 2、需要对暂不参与形成酰胺键的氨基加以保护,同时对氨基酸侧链上的活性基团也要保护，反应完成后再将保护基团除去； 3、对参与形成酰胺键的羧基必须进行活化。 （一）聚合物载体和连接分子 （1）对载体的要求： a. 用于固相合成多肽的载体在合成条件下应是惰性的、不溶性的交联聚合物，并能够对单体中活性基团进行选择性保护和去保护; b. 连接反应物到载体上的方法应便于在合成过程中分析反应过程且最后给出目标物时，可以选择性地从载体上裂解下一部分或全部产物。 1、聚合物载体 由于聚合物载体孔径不同对不同大小的底物分子具有筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的反应活性。 3、分子筛效应 扩散作用的存在一般对反应是不利的，但分子筛效应的存在有时可以提高固相反应的选择性，而低分子体系无此特性。 减小扩散限制作用对反应的影响的方法： 降低载体颗粒粒径； 制备载体时加入稀释剂以增大载体的孔体积； 选择合适的溶剂体系； 提高搅拌速度； 采用薄壳型载体几乎可完全避免扩散限制作用。 采用较小颗粒的聚合物载体制得的试剂和催化剂可以减小反应物到达这些物种活性部位的扩散限制作用，但粒径过小的载体应用起来常常会引起处理上的麻烦。因此研究工作多采用粒径为50-200μm的珠体作载体。 指载体将能自身反应的物种固定分离开，以避免同一物种多分子之间的副反应发生，类似于均相反应中的“稀释作用”。 采用以下措施可增大活性部位的隔离效应： 增大聚合物的交联度； 降低载体的功能基化程度； 降低反应的温度。 4、活性部位的隔离效应 在固相合成的过程中，连接基团是不可或缺的部分，它决定了目标化合物能否在固相载体上进行活性测定，也决定了是否具有适合的反应条件，以及是否可以采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相载体上解离出来，因此直接关系到合成策略的成功与否。 三、连接体 很多固相合成中的连接基团是从传统液相合成中的保护基团发展而来的，执行与保护基团相似的作用。事实上，组合固相合成技术中的“树脂-连接基团”单元可以考虑为一类不溶的、固定化的保护基团。然而，连接基团与保护基团又有很多不同之处。 （一）连接体的性能 1、连接基团是一种双功能保护基。 它一方面通过一种容易切割的不稳定的键(如酯键、酰胺键等)与目标分子相连，另一方面又通过一种相对稳定的键(如C —C 键、醚键等) 把目标分子固定在固相载体上。 2、在组合固相合成技术中，把目标化合物从固相载体上解离出来的切割条件不仅取决于连接基团的类型、与连接基团相连的目标分子，而且树脂类型及其上载量和粒度对此也有重要的影响。 　 在合成过程中采用保护基团策略至少要考虑两 方面的问题： （1）必须保证受保护基团在合成过程中不受损害； （2）不能引入很难除去的杂质。 而连接基团不仅要考虑以上两方面的问题，而且理想的连接基团还需具有一些新的特点: (1) 由于需引入上载步骤和切割步骤，理想的连接基团应该保证在这两个步骤中的化学反应都是定量进行的; (2) 对目标分子进行化学反应时，连接基团应不受到影响 （二）连接基团的分类 根据切割步骤所采用的反应条件，可以把常用的连接基团简单地分成以下4 类：酸切割连接基团、 碱切割连接基团、光切割连接基团和氧化-还原切割连接基团。 1、酸切割连接基团 强酸是固相合成中最常使用的切割试剂之一。 其中挥发性酸如HF 和