抗栓药物的遗传药理学.ppt

抗栓药物的遗传药理学 陈 碧 莲 血栓性疾病 本病特征为血栓形成,阻塞局部血流或脱落成栓子堵塞下游血流(血栓栓塞). 血栓性疾病 冠心病 缺血性脑卒中 外周动脉疾病 血栓性疾病的治疗 溶栓药物 尿激酶 链激酶 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 抗栓药物的分类 抗血小板药物 抗栓药物治疗的疗效 抗血小板药物 阿司匹林 阿司匹林  CAPRIE试验 抗血小板药物 氯吡格雷 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷反应存在明显的个体差异 氯吡格雷抵抗4－30％ 氯吡格雷的药物基因组学 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因多态性 P2Y12基因多态性 氯吡格雷与CYP3A5*3基因多态性 氯吡格雷与CYP2C19*2基因多态性 氯吡格雷与CYP2C19*2/*3基因多态性 抗凝药物 华法林 双香豆素类衍生物类口服抗凝药，它阻碍维生素K的利用 CYP2C9 ：代谢华法林为单羟化合物 华法林 华法林：   剂量不足 血栓形成 剂量过大 出血副作用 华法林 华法林 * * 一、背景 深静脉血栓形成 肺栓塞 溶栓药物 抗栓药物 环氧化酶-1抑制剂： 阿司匹林 血小板P2Y12受体拮抗剂：氯吡格雷 糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂： 阿昔单抗 替罗非班 磷酸二酯酶抑制剂： 西洛他唑 抗凝药物 华发令 肝素 阿司匹林抵抗 氯吡格雷抵抗 华法令疗效和副作用明显的个体差异 Decreasing serious vascular events 25% Decrease risk 25% platelet activated platelet ⅸa Ⅷa activated platelet Ⅹ Ⅹa Ⅴa Ⅱ Platelet aggregation and thrombosis fibrinogen Background Aspirin GPⅡb/Ⅲa COX TXA2 Clopidogrel ADP AA Thrombin 3 Maree AO,et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,1538-7836 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 氯吡格雷 CYP3A5*3/*3个体血小板聚集率明显降低 Suh JW,et al. CMAJ,2006,6,1715-1722 CYP2C19*2降低了健康人服用氯吡格雷的疗效 Hulot JS,et al. American Society of Hematology 2006,June 13 CYP2C19*2/*3降低了健康人服用氯吡格雷的疗效 Fontana P,et al. Circulation.2003;108:989-995 Complete linkage H2 haplotype increase Maximal platelet aggregation H1 and H2 were 86% and 14%. no aa,no slice variant 氯吡格雷与P2Y12基因多态性 发法林剂量与VKORC1-1639基因多态性 VKORC1-A1639G和CYP2C9*2/*3基因多态性在中国人和白种人的频率分布 Yuan HY, et al. 不同基因型患者的临床特点 *