叶蕴瑶--JAK STAT通路.pptVIP

JAK/STAT信号通路 叶蕴瑶 （一）信号转导概述 信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。 细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长﹑增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。 （二）JAK/STAT通路简介 Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活剂（STAT）通路是细胞质内酪氨酸蛋白激酶（TPK）活化的信号通路。 酪氨酸蛋白激酶（TPK ） 受体型TPK(胞膜)--- 表皮生长因子（EGF）受体.. 催化型受体 非受体型TPK(胞浆)---JAK… 与非催化型受体偶联发挥作用 膜受体 ------单个跨膜α螺旋受体分为两大类： 1.Jak 蛋白酪氨酸激酶 Jak 蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src 和Tec 的第三大NM -PTK 家族, 共包括4 个成员: Jak1、Jak2、Jak3 和Tyk2,它们大小各异, 分子量在120kD～ 140kD 之间。 Jak 家族分子在结构上可分为两大部分: C 端是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域, 其中最靠近C 端的一个是Jak 激酶的催化活性区; 而位于其N 端的另一个激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性,目前认为它可能在Jak 激酶与其它信号蛋白分子的结合中起一定作用。 2　STAT STAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。 哺乳动物的STA T1--STA T6 分子大小由734-851 个氨基酸不等。在结构上可分为以下几个功能区段: ①N 端的保守序列②中部的DNA 结合区③类SH3 样结构域④SH2 结构域⑤C端的转录激活区。 其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2 结构域。这个核心序列中的A rg (R ) 残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的C 端存在有一个位置保守的Tyr 残基, 它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。 3. JAKs-STAT多种调控造血和免疫反应的细胞因子如干扰素（IFN）家族的IFN-α、IFN-β、IFN-γ ，白介素（IL）-10、IL-19、IL-20、IL-22，gp130家族的IL-6、OSM、LIF、CT-1，γ C家族的IL-2、IL-9和单链家族的Epo、GH、PRL等同其相应受体结合后产生效应。 4JAK STAT通路 配体与受体结合后 ，受体细胞膜内结构域构象发生改变，使其可以活化受体相关的JAK激酶家族的成员。活化后的JAK，反过来介导受体特异位点的酪氨酸残基磷酸化，并作为STAT分子及其他信号分子的锚着位点。募集到受体的STAT蛋白一旦酪氨酸残基位点被JAK激酶磷酸化而活化，活化的STAT从受体解离，二聚化并转位到细胞核，在细胞核内同γ活化的位点(GAS)家族增强子结合，调控基因转录。 JAK STAT通路传导过程 ①配体与受体结合导致受体二聚化 ②二聚化受体激活JAK ③JAK将STAT磷酸化 ④ STAT形成二聚体，暴露出入核信号 ⑤ STAT进入核内，调节基因表达 5JAK STAT与白血病的关系 细胞因子与其受体结合, 致与受体胞浆相结合的JAK活化, 活化的JAK选择性激活STAT, 使其磷酸化。STAT转人核内启动相应基因的转录, 从而表达细胞因子的功能。 细胞因子激活JAK /STAT的作用常常是一过性的, 但在白血病细胞中却有JAK/ STAT的持续活化。 6白血病中活化的STAT蛋白 7 对白血病治疗的启示 既然白血病的发生与JAK/STAT的活化联系密切, 那么可以考虑用JAK或STAT的抑制剂来治疗白血病。 AG-490是Jak2﹑ Jak3﹑STATs 的抑制剂，在Jak2活化的pre-βAll或Stat3活化的寰样肉芽肿（MF）中, 均可诱导凋亡。实验证明，Jak3的特异抑制剂WHI-PI31可诱导Jak3活化的白血病细胞株NALM-6发生凋亡, 并抑制Jak3活化的细胞株DAUDI、RAMOS、LCI19、NALM-6、MOLT-3 、HL-60的增殖。 内容总结 JAK / STAT简