药理学 第三十二章 胰岛素与口服降血糖药.ppt

药学专业 药理学 内蒙古医学院药学院 常福厚 2004.11.8 第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药 胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。 胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%~2%，内含4种细胞，各自分泌不同和激素，其中A细胞分泌胰高血糖素，B细胞分泌胰岛素，D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。 糖尿病的分型 糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类型：①Ⅰ型（胰岛依赖型 ，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。②Ⅱ型（非胰岛依赖型，noninsulin- ,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%~30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。 第一节 胰岛素 胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。 胰岛素 现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。 【作用——1、糖代谢】 加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。 （2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解 【作用——1、糖代谢】 （3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成 （4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。 （5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖1，6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。 【作用——1、糖代谢】 总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%）时，就会发生尿糖 [作用-2、脂肪代谢] 抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。 [作用-3、蛋白代谢及其它] 3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。 4、促进K+进入细胞，故有降血K+作用。 5、长时间作用 【作用机制】 胰岛素靠与特异性受体结合而产生作用。肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。胰岛素受体是大的跨膜糖蛋白复合物（约400kDa），由两个α亚基和两个β亚基经二硫键连接组成。α亚基完全裸露在细胞膜外，各携带一个胰岛素结合部位。Β亚单位是带有酪氨酸蛋白质激酶（TPK）的跨膜 蛋白，胰岛素与其受体的α亚其结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化，进而激活β亚基上的TPK。由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生生物效应。 【药动学】 口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.5~1h，1~5h作用达峰，持续5~8h。血浆蛋白率为1%~10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/2〈9min。 【用途】 1、糖尿病 胰岛素可用于治疗各型糖尿病，特别对IDDM是唯一有效的药物，其他各型主要为： ①经饮食控制或口服降糖药物未能控制的NIDDM。 ②发生各种急性或严重并发症的糖尿病 ③经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。④合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。 2、其他 ⑴高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+亦带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治高钾血症（糖：胰岛素-3g：1u）。 ⑵纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。 【不良反应】 1、低血糖反应 胰岛素过量所致，通常发生于作用高峰时，早期表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等类似交感兴奋的症状。严重时大脑