临床药物代谢动力学与药效学.ppt

临床药物代谢动力学与药效学 河北医科大学第四医院 临床药理教研室 杜文力 药代动力学概述 药物代谢动力学一般简称为药代动力学（pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用于药物的一门科学，主要是研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，研究这些动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及机体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的影响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计及数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质量控制，特别是临床合理用药具有重要的实用价值。 药代动力学概述 临床意义：它研究各种临床条件对药物处置的影响；计算及预测血药水平；制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 研究领域：生物等效性和生物利用度，药物的系统药代动力学，影响药物体内过程的疾病，药物相互作用，药物浓度监测，健康人中影响药物体内过程的因素，药代动力学的种族差异等。对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有效性和安全性以及评估药物相互作用均具有重要意义。 药物的体内过程 药物的体内过程包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄。 一、吸收：指药物未经化学变化而进入血液的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮肤、粘膜、肺 等。 1、 消化道吸收主要有口腔、胃、小肠、直肠。影响消化道吸收的主要因素有药物、剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应、药物相互作用等。 药物的体内过程 2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。 3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤用药主要是发挥局部作用。 4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气体麻醉药。 药物的体内过程 二、分布：药物进入血液后通过各种生理屏障向不同部位转运。影响因素：灌注速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合。有些药物与血管外组织蛋白的结合也 明显影响药物的分布。药物的分布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收入血液，这个过程称之为肝肠循环。 药物的体内过程 三、生物转化(代谢) ：指药物在体内发生的化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的结果： 1）成为无活性物质； 2）使无活性药物变为有活性的代谢 产物； 3）转化为其它活性物质； 4）产生有毒物质。 药物的体内过程 与代谢有关的重要酶系有：1、微粒体混合功能氧化酶系统：包括黄素蛋白、血红素蛋白和磷脂酰胆碱。2、非微粒体酶系（特异性代谢酶） 影响药物代谢的因素：1）遗传因素：快、慢乙酰化型；2）药酶的诱导和抑制；3） 肝血流量的改变；4）其它：年龄、环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。 药物的体内过程 四、排泄：机体对药物的排泄与内源物质的排泄方式基本相同。主要排泄器官是肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺，其中最重要的是肾和肝胆排泄。影响因素有尿液的pH、 肝肠循环等。 消除：包括代谢和排泄 处置：发生于吸收之后的另一体内过程，包括分布和消除。 药代动力学基本概念 1、速率过程与速率常数： 速率过程又称动力学过程，大多数药物的吸收、分布、清除都是以被动扩散方式转运的，符合或近似符合浓差扩散原理，即机体某部位中的药物量越大，则药物从该部位去处的速度越快，符合一级速率过程。 dc/dt=-kt，K称为一级速率常数。典型药物有抗生素类、磺胺类、地高辛、利多卡因、茶碱等。 有些药物的消除速率在任何时间都是恒定的，称为零级动力学过程， dc/dt=-k0 k0称为零级消除速率常数。典型药物是乙醇。 药代动力学基本概念 2、半衰期（half-life, t1/2）：指药物从体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需时间。 t1/2=0.693/K 反映药物从体内消除快慢的指标,是制定给药方案的重要依据。一次给药后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。 药代动力学基本概念 3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv×100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过代谢 研究F的目的: 1)? 评价仿制药品的生物等效性; 2)??考虑食物对于药品吸收的影响; 3)? 考察某一药物对另一药物吸收的影响; 4)?考察