制药工艺学知识点.docVIP

绪论 研究对象:药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制 重要性：“安全、有效、均匀、可控”的保证;药物产业化的桥梁与瓶颈;贯穿整个药物研发过程(选择题） 研究程序（1）实验室（小试）工艺（2）中试放大工艺（3）工业化生产 现代制药工业的特点:(1)高度的科学性、技术性;(2)分工细致明确、质量标准规范;(3)生产过程复杂、品种繁多;(4)生产过程的连续性;(5)高投入、高产出 我国现代制药工业发展方向:现状(1)化学原料药生产及出口量大。其中维生素C、维生素B、青霉素居全球第一(2) 制剂企业占制药工业的70%。(3) 中药产业发展迅速 化学制药工业的发展方向: (1)化学药品研究由仿制为主转变到以创新为主的轨道上。(2)非专利化学药品生产要确保竞争优势。(3)改变分散生产形式，重点发展几个大企业。 中药制药工业的发展——加快中药现代化的步伐: 1、采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化.（生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化）2、建立科学的中药质量标准及其控制体系，实现质量管理现代化3、加强中药新剂型的研究（三效、三小、五方便） 我国科技工作者研究出阿司匹林羧基化的改进工艺： 苯酚:氢氧化钠:二氧化碳=1:0.13:0.7 注意事项: 1.反应器中先投入苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使1/3的苯酚成钠盐，有利形成苯酚和酚钠的复合物;2.过量的苯酚加热减压回收，可供再利用;3.酸析法得到水杨酸粗品，控制pHl～2，并降温 至30℃以下，不然收率会受影响;4.水杨酸粗品采用升华法精制,须先蒸除水分再升华。 我国对乙酰氨基酚的合成： 主要原料配料比:对亚硝基酚:硫化钠=1:1.2 注意事项:① 反应温度。本还原反应放热，若反应温度高于55℃, 则己生成的对氨基酚钠易氧化，对亚硝基酚也可发生自燃。若反应温度低于3O℃，还原反应则进行不完全。控制在38～50℃为好② 硫化钠的投料量比理论量高。若投料量低于1:1.05，则反应不完全，影响产品质量，较好的投料比为1-1.2 ③ 对氨基酚钠生成后，用硫酸中和析出对氨基酚，在pH为10时对氨基酚游离基本完全，当pH为8时，会析出少量的硫磺，当pH7～7,5时，会产生大量的硫化氢(有毒)。同时须注意控制合适的加酸速度和温度，尽量保证结晶质量，减少副产物较少。 我国贝诺酯的生产工艺： 注意事项: ① 乙酰水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。② 反应温度应≤15℃，否则有利于副反应③ 物料加完后，需继续搅拌反应半小时，并保持碱性(pH≥10)，使反应完全。④ 析出产品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质⑤ 粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。 52、 注意： 1.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备：水和酸对成盐反应的影响（Sommelet反应、PH3.0-6.5之间，伯卤烃发生索姆莱反应成醛、酸浓度低于1.7%还会发生双分子缩合） 成盐反应终点的控制、酸浓度对水解反应的影响 2.对硝基苯乙酮的制备：杂质来源（对硝基苯甲酸、反应是自由基机理，有过氧化物生成、对硝基乙苯）反应条件与影响因素（催化剂 防止苯胺、酚类、铁盐混入；进入反应系统空气应净化，防止机油进入。 反应温度 反应激发后，适当降低反应温度。反应压力 增大压力有利于反应的进行。 0.49MPa、对硝基乙苯） 3.对硝基乙苯的制备：杂质来源（酚类物质、邻硝基乙苯，间硝基乙苯、未反应的乙苯） 注意：浓硝酸是强氧化剂，遇纤维和木块等立即氧化，放大量热使硝酸激烈分解而爆炸。硫酸和硝酸强腐蚀性，应注意防护。反应为放热，中途不能停止搅拌和冷却。精馏完毕，不得高温下解除真空。反应条件及其影响因素（温度45度以下、配料比：乙苯：硝酸=1：1.05。硫酸DVS2.56、乙苯质量） 4.对硝基-α-溴代苯乙酮的制备：反应条件及影响因素（水分存在使诱导期延长或甚至不起反应。避免铁接触，会引起芳环上的溴代、对硝基苯乙酮质量） 5.对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备:反应条件及影响因素(pH控制在3.5-4.5之间为最好。过高氨基酮转变成吡嗪，乙酰化物双分子缩合生成吡咯类化合物、过低，对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮进一步环合为恶唑类化合物)Monod(莫诺)方程表明了限制性基质浓度与比生长速率的关系。 Monod方程：μ =μmaxS/(Ks+ S) μ：菌体的生长比速 S：限制性基质浓度Ks：半饱和常数μmax: 最大比生长速度 6、补料分批发酵技术的特点：优点：可维持低的基质浓度，避免快速利用碳源的阻遏效应；可通过补料控制达到最佳的生长和产物合成条件；还可以利用计算机控制合理的补料速率，稳定最佳生产工艺。缺点：由于没有物料取出，产物的