加巴喷丁治疗神经病理性疼痛与研究进展.ppt

迭力? （加巴喷丁） 治疗神经病理性疼痛研究与进展 加巴喷丁研究进程 1993－1994年先后在英国／美国等20多个国家作为治疗癫痫药物上市，目前已有50多个国家在使用该药物 2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治疗PHN的药物 2002年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物 美国有50%以上的神经病理性疼痛患者（800万人以上）在使用加巴喷丁 2004年国产迭力?（加巴喷丁胶囊）获准上市 加巴喷丁化学特性 结构式： 商品名：迭力? 英文名：gabapentin capsules 化学名：1-氨基甲基-环已烷乙酸 性 状：本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉状粉末 规格与剂型：胶囊，100mg/粒 生产企业：恩华药业 加巴喷丁药学研究 加巴喷丁的作用机制 不直接改变钠通道电流，也不改变神经元动作电位的稳定性放电 结构与GABA同源，但对GABAA和GABAB受体均无亲和力，可影响GABA的合成和释放，但不影响内源性GABA的摄取和代谢 特异性结合位点是电压依赖钙通道的α2δ亚单位，与α2δ1亚型有高度亲和力 加巴喷丁的作用机制 在培养的感觉神经元可抑制高阈值钙电流，并通过其与钙通道的反应抑制兴奋性氨基酸释放 在甘氨酸的区位，加巴喷丁与NMDA受体复合物起反应 疼痛高敏与电压依赖钙通道相关，神经病理性疼痛有NMDA受体参与，但确切作用机制仍不清楚 加巴喷丁的作用机制 神经病理性疼痛和癫痫均伴有与功能改变相关的钠和钙通道亚单位表达改变 电压门控钠通道的分子和功能改变在癫痫模型上已被证明。在慢性神经损伤也已证明钠和钙通道亚单位改变，并可导致感觉途径的异位自主放电。故抗癫痫药和神经病理性疼痛的作用靶点可能类似 加巴喷丁的作用机制 作用于电压门控钠通道的药物：phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topizamate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate 不直接阻滞钠通道，但最终作用于离子通道系统：GABAA激动药，苯巴比妥，苯安定，topizamate； GABAB转氨酶阻滞药，vigabatrin GABAA运载阻滞药（tiagabine） 苯巴比妥和谷氨酸受体拮抗药:felbamate,topizamate 加巴喷丁的作用机制 作用于高电压激活钙通道：拉莫三嗪 T型钙通道：topizamate,ethosuximide 改变α2δ亚单位：gabapentin,pregabalin 加巴喷丁的作用机制 抗惊厥药：NNT（number needed to treat） 卡马西平（三叉神经痛）2.5，（糖尿病痛）2.3 加巴喷丁（带状疱疹痛）3.2，(糖尿病痛）3.8 苯妥英钠（糖尿病痛）2.1 神经病理性疼痛的总效果： 卡马西平 3.7（2.4-7.8） 加巴喷丁 2.5（2.0-3.2） 苯妥英钠 3.2（2.1-6.3） Wiffen and colleagues 加巴喷丁药理学实验 大白鼠腹膜内注射加巴喷丁可缓解烫伤诱发的机械性痛觉过敏 在一项由福尔马林诱发的疼痛试验中,同时给予大鼠加巴喷丁和布洛芬,发现两者治疗疼痛过敏均有效,并且有相加作用 口服或鞘内给药治疗大鼠疼痛异常,结果显示加巴喷丁的效果优于吗啡和阿米替林 Chen的研究发现大鼠鞘内给予加巴喷丁可增加疼痛刺激诱发的肢体回缩的阈值,且呈剂量依赖性 加巴喷丁可抑制福尔马林和角叉菜胶诱发的伤害性感受过程 加巴喷丁药理作用 加巴喷丁在结构上与神经递质GABA相关，但不与GABA受体产生相互作用 对许多常见受体位点无亲和力，包括苯二氮卓受体、谷氨酸受体、NMDA受体、氨基乙酸受体、多巴胺受体、H1受体、5-羟色胺受体、阿片受体、尼群地平或地尔硫卓标记的电压敏感钙通道位点、蛙毒素A20-a-苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点 加巴喷丁有全新作用机制，阻击病理性疼痛传导 拮抗NMDA受体，降低伤害感受系统兴奋性 具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用，减少兴奋性氨基酸释放 阻断GABA介导的传入通路，减少兴奋性传入信号 加巴喷丁药代动力学特性 吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度和程度，达峰时间Tmax为2-4小时 分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率3%，平均分布容积达50.4 (8.0) 升，可以迅速通过血脑屏障，约5%-35%集中于脑脊液中，80%分布于脑内 消除：加巴喷丁的消除半衰期是5～7小时，90%以上以原形通过肾脏排泄，在人体内的代谢不明显 加巴喷丁药代动力学优异，无药物间相互作用 加巴喷丁极少与血浆