高度硫酸化的低分子肝素的制备和其降血脂作用研究.pdfVIP

高度硫酸化的低分子肝素的制备及其降血脂作用研究 崔甚斐姬胜利 王风山 蕾吉超王辉(山东医科戈学生化制药教研室 济南250012) 肝素具有降血脂作用和抗动脉粥样硬化作用，但尚未得到临床应用。原因在于其单一的注射给药方式 和较高的出血危险性。研究表明，肝素的降血脂作用与其抗凝活性无关，而受其结构中硫酸基古量的影响， 再者，低分子肝素辅以吸收促进剂可以口服吸收，并发挥降血脂作用。本实验即以肝素为原料，对其进行多 lowmolecuhr 奠酸化取代和降解。研究所得的高度硫酸化的低分子肝紊(supersuffatedweightheparin，ss— LMwH)的理化性质和降血脂作用，以使肝素的降血脂活性得以应用。 1材料 1．1主要原料和试荆精品肝素，162IU／mg，东营天东工业公司；氯磺酸，分析纯。山东单县有机化工厂；血清 甘油三醇测定试卉鼍盒，血清总胆固醇测定试剂盒，卫生部上海生物制品研究所；高密度脂蛋白胆圃醇测定试 剂盒，墨州东鸥生物工程有限公司；低密度脂蛋白胆固醇试剂盒，北京中生生物工程高技术公司。其余均为 国产分折纯或化学纯试剂。 一3C基糖密pI-I计，上海雷磁仪器厂；470FT一红外分光光度计。 1．3动物Wistar大鼠，雄性，体重180--2209，山东医科大学实验动物中心提供。 2方洼 2．1∞一LMWH的制备 参照文献方法并稽加改动，即将lOg肝素在珠浴中缓慢加人预冷至一10E的适量氯磺酸／硫酸混醴中， 后，以4倍乙醇沉淀，脱水后，真空干燥得∞一LMWH。 2，2$一LMwH的理化分析 性粘度[1]，以经验公式计算牯均分子量(Mv)。[1]=0．355×101×噼9 2．2．2S042一／C00一的测定参照英国药典方法进行。 2．2．3糖醛酸的测定按照既tter法进行。 2．2．4红外光谱分析KBr压片，扫描范围4000-400cm一。 2．2．5抗凝效价的测定采用羊血浆法。 2．3 S8一LMWH的降血脂作用研究 阳性对照组。正常对照组喂普通饲料，其余5组喂高脂饲料，喂养2周后开始给药。正常对照组和高脂模型 ● I 给药，都配置成一定浓度的溶液或悬液，均采用ig方式给药。给药3周后，陌夜禁食，自由饮水．心脏穿刺取 —c)和高密度脂蛋白胆固醇(肋L—c)的含量，并计算HDL—C／TC的比值。 3蕾暴 3．1 g—LMwH的制备所得∞一LMWH为白色粉末，收率为90％o 3．2女一LMwH的检涸结果见表1 寰1 g—LMWB的理化分析和抗■效价 3．4∞一LMWH对高脂血症大鼠模型血清脂质的影响见表2。 寰2糟一LMWtl对矗■^症大■■量直清■质的影响 与膏■对曩姐相比．1p0、05．2p0．0l，’p0．001 TC比值，高荆量组还可显著降低血清TG的含量。 4讨论 肝素是多活性药物，限镧其非抗凝活性得以广泛应用的原因即在于其单一的注射给药方式和经常发生 的出血反应。已证实，肝素的抗凝活性与其非抗凝活性均有可分性，根据构效关系的研究结论．有针对性地 进行结构謦饰，以减低其抗凝活性，而增加某一活性。即以精品肝素为母体，研制专一活性的修饰或改构肝素 是一重要趋势。本研究的结果表明，对肝素进行有控制的降解及多硫酸化取代，可以得到低抗凝但高降血脂 活性的∞一U胛rH，并可口服吸收，发挥降低动脉粥样硬化危险因素，如血清Tc，TG。u)L—c古量，同时升 高动脉粥样硬化保护性因素FIDL—C／IC的水平，有望开发戚为一种新型的抗动脉粥样硬化药物。其口服 吸收机翻有符进一步研究。(参考文献略) 猪小肠生产肝素钠粗品技术的创新及应用 陈东 陈讲一 陈讲宇 (河南省潢川善益民生化工业研究所465150) 肝素钠